烏苯美司(百士欣)在治療血液病上的研究進展

    烏苯美司是1976年由日本學者梅澤濱夫從橄欖網狀鏈霉菌（Streptomyces olivoreticuli）的培養液中分離而得的低分子二肽化臺物，化學名為N-[（2S.3R）-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，具有抑制腫瘤細胞表面氨基肽酶B.N.和亮氨酸氨基肽酶作用，誘導腫瘤細胞凋亡和促進宿主免疫功能。1987年，作為抗癌新藥在日本正式上市，商品名Bestatin，后由WH0統一命名為烏苯美司（Ubenimex），國產商品名百士欣，現將其對血液病的臨床治療研究綜述如下。

急性淋巴細胞性白血病 
    陳榮秀等報告百士欣和細胞毒性抗癌藥并用療法的實驗研究證實，百士欣和阿霉素（ADM）聯合明顯延長L1210白血病小鼠的生存期，生存期延長計算，以對照組為100％，阿霉素組為218.7％，百土欣加ADM組則為364.8％以上。在臨床應用上Kawe等報告：兒童急性淋巴細胞白血病患者化療后緩解期輔以百士欣治療的3l例中只3例復發，而化療后未再治療的17例中，在13個月內有4例復發，使用不同種類的生物反應調節劑（BRM）PSK，治療組20例中有6例于1個月內復發，具有顯著差異（P＜0.05）。

急性髓性白血病（Acute Myelogeous leukenmia AML） 
    百士欣對AML的療效由實驗和臨床得到證實。Abe等在C57BL/6小鼠髓性白血病C1498細胞皮下接種后，以百士欣治療，20天后稱取腫瘤重量發現百士欣組呈明顯抑制，與對照組相比有顯著性差異。Fujii等報告百士欣對耐化療藥物的白血病細胞株（來自K562白血病細胞）有抑制生長的作用，與柔紅霉素（DNR）、阿糖胞苷（Am-c）、6-巰瞟呤（6-MP）、鬼臼乙叉甙（VP-16）聯合應用可增加抑制能力。Sekine等實驗報告百士欣誘導人白血病細胞株凋亡，對AML細胞株P39/TSU、HL-60和CML細胞株K562，組織細胞淋巴瘤細胞株U937及單核細胞株THP1均能抑制。
 

    0ta等先后報告采用以正定霉素、巰嘌呤和浚尼松為主的多種藥物聯合化疔，將達完全血液緩解的病例隨機分為兩組：觀察組在維持化疔同時加用百士欣30mg/日口服；對照組僅接受維持化療。結果兩組50％緩解期分別為20.4月和11.3月；4年長期緩解率分別為36.5％和24.1％；兩組50％生存期分別為33月和l8.1月，4年生存率分別為46％和25.5％。
 

    陸道培等報告，百士欣組完全緩解率83.7％，部份緩解率6.1％；對照組分別為73.2％和7.1％；兩組間無顯著性差異，但延長緩解期；百士欣組和對照組緩解期均值分別為357.7天和295.6天，（P<0.01）。延長生存期：百士欣組和對照組生存期均值分別為444.6天和379.0天，（P<0.01），并發現百士欣組合并感染率，嚴重感染程度，發熱天數和抗生素應用天數均比對照組輕（少），且有顯著性差異。
 

    百士欣單藥治療AML亦有成功的報道，Shimosegawa報告1例7l歲女性AMLM1，核型47.XX.+8，骨髓中原粒細胞占41.4％。在單用百士欣治療后病人情況良好，不需輸血維持穩定的血液學狀態達22月，l9個月時骨髓檢查：增生明顯降低，原粒細胞占39.8％，且有核型改變為46，XX，（10；？）（Q11；?）。1996年Kazuhiko等總結百士欣治療AML10000例以上的結果，顯示，百士欣能顯著延長存活和緩解期。呂亞莉報告，采用小劑量高三尖杉酯堿（HHT）加百士欣維持治療AML，在降低復發率方面取得成效。治療組2例于l0個月時復發，l3例均已超過20個月無復發，且無不良反應。對照組僅1例超過l8個月未復發，其余l5例均在l0個月左右復發。
 
慢性髓性白血病（Dhronic Mylogenous leukemla CML） 
    百士欣對CML的治療效果已經體外試驗和臨床試驗所證實。百士欣可直接誘發白血病細胞株的凋亡，動物實驗證實單用百士欣能抑制CML細胞的生長。Sakumda等報告百士欣對多株白血病細胞（HL-60，K562，MT-1，MT-2，Molt-4，Raji）均有生長抑制作用。臨床治療中，林茂芳等報告羥基脲加用百士欣，血液學完全緩解率93.18％，單純用羥基脲治療則為60％（P<0.01）；緩解期均值分別為328.89天和147.80天（P<0.01）；慢性期均值分別為514天與421.55天（P<0.01）；生存期均值分別為520.82天與427.65天（P<0.05）均顯示出百士欣的顯著效果。
 

    Usuka和Saito報告以百士欣和馬利蘭聯合治療l4例CML，所有病人達到完全的血液學緩解，對Ph1染色體的抑制也有顯效，總有效率達64%。若先用馬利蘭使白細胞減少到8000/μl后，加用百士欣治療，其總有效率為56％。作者并指出百士欣對早期慢性期病人療效尤佳，觀察l3例早期慢性病人中5例（39％）CCR，1例PCR，3例MCR。維持完全緩解的持續時間為6~41個月（平均22*個月）。在生存期比較中百士欣組3年生存率達86.6±9.0％（95％可信限），而對照組為64±9.0％，有明顯差異（P<0.01）。作者認為馬利蘭與百士欣聯合療法的合理性在于馬利蘭抑制白血病祖細胞增殖和減少腫瘤細胞負荷達到百士欣顯示它抗增殖作用的水平。百士欣不單是抗增殖而且提供促進正常殘留干細胞再生的更為復雜的生物學性質的能力。 
  
  骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndrome MDS） 
    Uzuka等報告使用百士欣治療2例RAEB-T，1例完全緩解。6例RAEB有3例完全緩解，另2例獲得部分緩解，但對1例RA則無效。并報道百士欣對MDS中13例RAEB和RAEB-T，有9例緩解（69％）。作者從骨髓集落培養法研究中發現MDS患者的骨髓造血干細胞有內源性缺陷，特別是在紅細胞集落形成受損害。在百士欣治療后，內源性造血干細胞異常得到顯著的改善。Tatsumi等報告20例NDS經百士欣治療，l0例貧血有改善；12例治前血小板減少的治療后增加；l0例中性粒細胞增加，但骨髓中原始細胞增加的達14例。

  
惡性淋巴瘤 
    Murata等報告百士欣對人組織細胞性淋巴瘤細胞U937有抑制增殖的作用，并且能誘導其在形態學、細胞化學和功能上分化形成單核/巨噬細胞。百士欣對組織細胞淋巴瘤U937細胞誘導其凋亡亦經Sekine等證實。Mathe等報告41例非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病及實體瘤病人中，百士欣能糾正CD4、CD8兩種淋巴細胞亞型的病理性比率。Kazuhiko等報告百士欣對淋巴瘤病人在白體骨髓移植后能激活單核細胞。百士欣治療60天后，Dl6+表型單撥細胞頻率增加達62％。Bierman等報告百士欣對淋巴瘤病人在太劑量化療（HDT）和骨髓移植（BMT）后的免疫重建功能。對35例非霍奇金淋巴瘤（NHL）在HDT和BMT后發現T細胞CD4：CD8比率降低及PHA、PWM有絲分裂活性降低，應用百士欣治療后均有明顯改善。 

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