【拓益適應(yīng)癥】
拓益適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。*
拓益適用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。*
*以上適應(yīng)癥在中國是基于單臂臨床試驗的客觀緩解率結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展中的確證性臨床試驗?zāi)芊褡C實中國患者的長期臨床獲益。
拓益適用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療。
拓益聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療。
拓益聯(lián)合紫杉醇和順鉑適用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療。
拓益聯(lián)合培美曲塞和鉑類適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線治療。
拓益聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療，繼之拓益單藥作為輔助治療，用于可切除ⅢA-ⅢB期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的成人患者。
拓益聯(lián)合阿昔替尼用于中高危的不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的一線治療。
拓益聯(lián)合依托泊苷和鉑類用于廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)的一線治療。
拓益聯(lián)合注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)用于經(jīng)充分驗證的檢測評估PD-L1陽性(CPS≥1)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)的一線治療。
【拓益用法用量】
拓益須在有腫瘤治療經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。
用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)患者的選擇：PD-L1檢測需經(jīng)充分驗證的檢測方法評估。
推薦劑量
既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(單藥治療)：推薦劑量為3mg/kg，靜脈輸注每2周一次，直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線、不可切除的局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌一線、表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線、中高危的不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的一線治療、廣泛期小細(xì)胞肺癌一線和PD-L1陽性(CPS≥1)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的一線治療：拓益推薦劑量為固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次，至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性。
可切除ⅢA-ⅢB期非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期治療：拓益推薦劑量為固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次，圍手術(shù)期治療中聯(lián)合化療新輔助治療3個周期、輔助治療1個周期，然后繼續(xù)拓益單藥輔助治療給與固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次共計13周期或至疾病復(fù)發(fā)或發(fā)生不可耐受的毒性。在滿足圍手術(shù)期聯(lián)合化療治療最多4周期的情況下，可根據(jù)實際臨床情況調(diào)整圍手術(shù)期聯(lián)合化療的用藥周期與手術(shù)時機。
特瑞普利單抗聯(lián)合化療給藥時，應(yīng)首先給予特瑞普利單抗。另請參見化療藥物給藥的處方信息。
已觀察到接受拓益治療腫瘤的非典型反應(yīng)(例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時增大或者出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用拓益治療，直至證實疾病進展。
根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停用。不建議增加或減少劑量。
拓益暫停給藥或永久停用的指南請見表1。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請參見[注意事項]。
表1.拓益推薦的治療調(diào)整方案
*按照美國國立癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語評估標(biāo)準(zhǔn)5.0版(NCI-CTCAEv5.0)確定毒性分級。
a：心肌炎經(jīng)治療改善到0-1級后能否重新開始拓益治療的安全性尚不明確。
拓益聯(lián)合阿昔替尼時，阿昔替尼的用法用量及劑量調(diào)整方案參見其說明書。針對拓益聯(lián)合阿昔替尼治療時的肝酶升高的推薦治療調(diào)整方案見表2。
表2.拓益聯(lián)合阿昔替尼治療時肝酶升高的推薦治療調(diào)整方案
特殊人群
肝損傷
拓益在中度或重度肝功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于中、重度肝功能損傷的患者。輕度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用拓益，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。
腎損傷
拓益在重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于重度腎功能損傷的患者。輕度和中度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用拓益，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。
兒童人群
尚未確立拓益在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性，無相關(guān)數(shù)據(jù)。
老年人群
老年人(65歲及以上)建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，無需進行劑量調(diào)整。
給藥方法
拓益首次靜脈輸注時間至少60分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到30分鐘。如果患者對30分鐘的輸注也具有良好的耐受性，后續(xù)所有輸注均可在30分鐘完成。不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下：
?拓益從冰箱取出后應(yīng)在24小時內(nèi)完成稀釋液的配制。
?配藥前肉眼檢查藥品有無顆粒物以及顏色變化。拓益為無色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。如觀察到可見顆粒物或顏色異常應(yīng)棄用藥物。
?拓益不含防腐劑，無菌操作下，抽取所需要體積的藥物緩慢注入100ml生理鹽水(0.9％氯化鈉)輸液袋中，配制成終濃度為1-3mg/ml的稀釋液，輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，混勻后使用無菌過濾器(0.2或0.22μm)靜脈滴注。
?無菌操作下配制的稀釋液，室溫下放置不超過8小時，這包括室溫下貯存在輸液袋的時間以及輸液過程的持續(xù)時間。在2-8℃下保存時間不超過24小時。如果冷藏，請在給藥前使稀釋液恢復(fù)至室溫。不得冷凍保存。
?不可與其他藥品混合或稀釋。
?藥瓶中剩余的藥物不可重復(fù)使用。
【拓益注意事項】
免疫相關(guān)不良反應(yīng)
接受特瑞普利單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在特瑞普利單抗治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。
對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進行充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷特瑞普利單抗、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對于大部分3-4級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應(yīng)需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)需永久停藥。對于3-4級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，給予1-2mg/kg/天強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質(zhì)類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。
特瑞普利單抗給藥后任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2-3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0-1級(除外內(nèi)分泌疾病)，以及末次給藥12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天強的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肺炎的報告，包括死亡病例(參見[不良反應(yīng)])。對于免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)密切監(jiān)測患者的癥狀(例如呼吸困難、缺氧)、體征及影像檢查(例如局部毛玻璃樣改變，斑塊樣浸潤等)，并排除其他可能的病因。對2級免疫相關(guān)性肺炎，暫停拓益治療。3-4級或復(fù)發(fā)性≥2級免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉的報告(參見[不良反應(yīng)])。監(jiān)測患者是否有腹瀉和其他腸炎癥狀，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。2-3級免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，暫停拓益治療。4級免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肝炎的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個月)監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測頻率。2級免疫相關(guān)性肝炎，暫停拓益治療。3-4級免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
在特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療過程中觀察到發(fā)生ALT升高和AST升高的比例高于特瑞普利單抗單藥治療，應(yīng)考慮更頻繁的肝酶監(jiān)測。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有腎炎報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個月)監(jiān)測患者腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酐升高的患者無臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。2-3級血肌酐升高，應(yīng)暫停拓益治療。4級血肌酐升高，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性心肌炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有心肌炎報告(參見[不良反應(yīng)])。如果患者出現(xiàn)心肌炎的癥狀和體征，應(yīng)對患者進行密切監(jiān)測，將患者轉(zhuǎn)至心內(nèi)科進行評估并及時治療。2級心肌炎，應(yīng)暫停拓益治療。3-4級免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)永久停用拓益(參見{用法用量])。
免疫相關(guān)性肌炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肌炎報告(參見[不良反應(yīng)])。如果患者出現(xiàn)肌炎的癥狀和體征，應(yīng)對患者進行密切監(jiān)測，增加血清肌酸激酶和腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酸激酶及其同工酶升高的患者無臨床癥狀。2級肌炎，應(yīng)暫停拓益治療。3-4級免疫相關(guān)性肌炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性胰腺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有胰腺炎的報告(參見[不良反應(yīng)])。2-3級血淀粉酶升高或脂肪酶升高或2級胰腺炎，應(yīng)暫停拓益治療。4級血淀粉酶升高或脂肪酶升高、3-4級胰腺炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有甲狀腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對于癥狀性2-3級甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停拓益治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性2-3級甲狀腺亢進，應(yīng)暫停拓益治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停拓益并給予激素治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始拓益治療。對于危及生命的甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退，須永久停用拓益。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲�治�?參見[用法用量])。
高血糖癥及糖尿病
在接受特瑞普利單抗的患者中有高血糖及Ⅰ型糖尿病的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平及相關(guān)的臨床癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，應(yīng)暫停拓益，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于危及生命的4級Ⅰ型糖尿病，須永久停用拓益。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見[用法用量])。
腎上腺功能不全
在接受特瑞普利單抗的患者中有腎上腺功能不全的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征。對于癥狀性2級腎上腺功能不全，應(yīng)暫停拓益治療，并根據(jù)臨床需要給予生理性皮質(zhì)類固醇替代治療至癥狀緩解。對于3-4級腎上腺功能不全必須永久停用拓益。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見[用法用量])。
垂體功能不全
在接受特瑞普利單抗的患者中有垂體功能不全的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測垂體炎患者的癥狀和體征(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。對于癥狀性2-3級垂體炎，應(yīng)暫停給藥并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。對于危及生命的4級垂體炎，必須永久停用拓益。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和皮質(zhì)激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受特瑞普利單抗的患者中有皮膚不良反應(yīng)的報告(參見[不良反應(yīng)])。對1-2級皮疹，可繼續(xù)拓益治療，并對癥治療或進行局部皮質(zhì)類固醇治療。3級皮疹或疑似SJS/TEN，暫停拓益治療，對癥治療。4級皮疹、確診的SJS或TEN，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])，并對患者進行專業(yè)評估和治療。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報告，包括重癥肌無力致死病例報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度暫停或停止特瑞普利單抗治療，如發(fā)生外周神經(jīng)病變、重癥肌無力、無菌性腦膜炎和腦炎，≤2級時應(yīng)暫停藥物并開始激素治療，3級及以上神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)建議永久停藥并結(jié)合臨床采取進一步激素和對癥治療(參見[用法用量])。重癥肌無力的治療，還可給予口服吡啶斯的明，可根據(jù)癥狀增加劑量，并監(jiān)測癥狀和肺功能，進行神經(jīng)系統(tǒng)評估，根據(jù)臨床指征可給予血漿置換或靜脈用丙種球蛋白等治療，建議專科就診。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
血小板減少癥
在接受特瑞普利單抗的患者中有血小板減少癥的報告，包括死亡病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀，并排除其他病因及合并用藥因素。3級血小板減少，暫停用藥，對癥支持治療，直至改善至0-1級，根據(jù)臨床判斷是否可重新開始拓益治療。4級血小板減少，永久停藥并積極對癥處理，必要時給予皮質(zhì)類固醇治療(參見[用法用量])。
其他
對于未包括在以上所列出的疑似免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)進行充分的評估以排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，首次發(fā)生的2-3級不良反應(yīng)，應(yīng)暫停拓益治療并給予皮質(zhì)類固醇。若病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始拓益治療。對于4級其他不良反應(yīng)或復(fù)發(fā)性3級不良反應(yīng)，3-4級腦炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
如果同時發(fā)生葡萄膜炎及其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)檢測是否發(fā)生了伏格特-小柳-原田綜合征，需全身使用皮質(zhì)類固醇治療以防止永久失明。
在接受包括拓益在內(nèi)的PD-1抑制劑治療的患者中有實體器官移植排斥反應(yīng)報告，均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報道。在這些患者中應(yīng)權(quán)衡拓益治療的獲益與可能的器官排斥風(fēng)險，需要密切監(jiān)測患者的移植排斥相關(guān)并發(fā)癥，并及時進行干預(yù)。
輸液反應(yīng)
對于2級輸液反應(yīng)，在密切監(jiān)測下可繼續(xù)接受拓益治療或暫停給藥，后續(xù)治療可考慮使用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺類藥物預(yù)防。≥3級輸液反應(yīng)，必須立即停止輸液，給予對癥支持治療并永久停藥(參見[用法用量])。
對駕駛或操作機器能力
基于拓益可能出現(xiàn)疲勞等不良反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])，因此，建議患者在駕駛或操作機器期間慎用拓益，直至確定拓益不會對其產(chǎn)生不良影響。
配伍禁忌
在沒有進行配伍性研究的情況下，拓益不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。拓益不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。
【拓益禁忌】
對活性成份或[成份]所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者。
【拓益性狀】
拓益為無色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。
【拓益有效期】
眾合生物：36個月
君實工程：(1)240mg(6ml)/瓶：36個月；(2)80mg(2ml)/瓶：24個月