一、基本治療方案
肝癌治療的目標,一為根治;二為延長生存期;三為減輕痛苦。從治療角度結合國情,有幾個因素與治療息息相關;①肝功能代償情況;②腫瘤累及半肝還是全肝;③腫瘤大于還是小于5cm;④門靜脈主干有無癌栓。對小肝癌而言,應爭取在較小的腫瘤時用治療,對大肝癌而言,應爭取在門靜脈主干發生癌栓時作出診斷與治療。
對小于5cm的小肝癌,如肝功能代償,應力爭切除,左葉者可酌情作局部切除、肝段或亞肝段切除;右葉或肝門區部,有
肝硬化者宜局部切除,無肝硬化者可酌情作局部切除或肝葉切除;對不能切除的小肝癌,術中可作患側肝動脈結扎(HAL)、肝動脈插管灌注藥物(HAI),酌情合并或不合并局部治療,如冷凍、激光、微波、無水乙醇瘤內注射(術后繼續在超聲引導下進行),術中未作HAL者亦可術后作經皮穿刺肝動脈栓塞治療(TAE)。小肝癌伴肝功能失代償者宜作超聲導引無水乙醇注射,少數可謹慎試TAE。
大肝癌肝功能代償者,單側爭取作根治性切除,無法根治性切除者可選擇縮小后切除方案,術中或HAL+HAI,或作冷凍、激光、微波、無水乙醇,或酌情并用;如術前估計無切除可能,亦可進行TAE(反得多次)。經過姑息性外科和TAE后,以后還可酌情合并局部放射治療、放射免疫治療、生物反應調節劑(BRM)、中醫藥調理等。如肝瘤縮小到有切除可能時,則爭取二期切除。對大肝癌累及雙側肝者,亦可作姑息性外科(主要為HAL+HAI),或作TAE,以后合并放射免疫治療、BRM或中醫藥。大肝癌肝硬化功能失你償乾極少數尚可謹慎試TAE,多數只宜用BRM、中藥或試用少量口服化療藥。
有門靜脈主干癌栓者,小肝癌可試超聲導引無水乙醇注射,大者可試TAE,然后合并使用BRM和中醫藥治療。
有黃疸、腹水者通常只宜用BRM和中醫藥治療,但個別因肝門區單個腫瘤壓迫引起梗阻性黃疸而無腹水者,如肝功能代償,可試TAE或手術作HAL+HAI,極個別甚或因此縮小而獲得切除。
對根治性切除后亞臨床期復發或單個肺轉移灶,均宜積極行再切除,如不能或不適切除,可作各種局部治療。
對
癌癥疼痛可采取相應止痛藥與中醫藥調理措施,以減輕病人痛苦。
臨床上由于絕大多數病人無手術指征,而有賴于藥物治療,中藥與化療是藥物治療的兩大支柱,而中醫藥的療效不遜于全身化療,并有特點。故中西醫結合治療肝癌,效果最好,中西醫結合治療肝癌是我國的獨創,是最常用的方法。
《中國腫瘤》邀請有關專家制訂的肝癌中西醫結合規范化方案如下:
T1N0M0,手術切除,或放射治療,或局部注射藥物以及長期中藥。
T2N0M0,手術,或放射或局部注射治療,結合長期中藥或免疫治療。
T3N0M0可視情況,予手術,或放療或介入治療并長期服中藥;其中,如為單個癌腫,直徑>8cm,可介入治療,再予放療或手術切除,并長期服中藥;如單個≥10cm,則先行介入治療,再放療,并服中藥。
T4N0M0則以中藥為主,或試放療或介入治療。
T1如肝門淋巴腫大,可予放射。
M1患者,亦可予手術、放療、介入治療或全身化療,并中藥,或單予中藥。
肝癌不論T、N、M屬何種情況,如肝功能異常,或肝硬化嚴重則均以中藥治療為主。如有黃疸、腹水、則亦以中藥為主,待黃疸、腹水控制后,再決定給予其他治療。
目前除根治性切除有可能根治肝癌外,尚無其他特效治療方法。近年來,研究表明,在尋找新的方法的同時,如能將舊的方法綜合應用得當,可收到意想不到之效,即1+1>2,如綜合當,則可能1+1<2甚或1+1=0。綜合治療與序貫治療原則上應使各種療法取長補短,或各自針對不同環節,或彌補另一方法的副反應等,根據不同病人的不同情況而靈活掌握,以達到最大限度殺滅腫瘤,又最大限度保存機體(尤其是肝功能、免疫功能及造血功能)。在總體設計上還要注意攻補兼顧,既注重消滅腫瘤的辦法(如手術、放療、化療、導向治療等)又注重支持與調動機體抗病能力的辦法(如BRM、中藥扶正等)。
二、中醫治療
目前臨床確診的腫瘤,80%以上是中晚期,僅有少數病人適宜手術切除。而腫瘤為全身病變的局部表現,不僅手術切除后的病人需用中醫藥治療,不能手術切除的則更需要中醫藥或中西醫結合治療。中醫藥已成為治療肝癌的最基本、應用最廣泛的治療方法。湯釗猷教授指出中醫藥治療肝癌,其療效不遜于化療。
(一)辨證分型治療
第三次全國中醫腫瘤學術會議資料(1988年11月)介紹"肝癌證治的基本點為祛邪不傷正,扶正以達邪,辨病選方遣藥須全面考慮。具體應用疏肝健脾、養陰益氣、清熱解毒、化痰軟堅、理氣活血等治則,能使部分肝癌患者基本消失,病情穩定,病灶縮小,同時還延長了生存期,使一半以上患者1年生存率達28.98%,2年以上生存率達13.51%,少數病人生存期達到了3~6年以上。
唐代孫思邈指出:"夫眾病積聚,皆起于虛,虛生百病。"推出化積鱉甲煎丸,以參、芪、膠、桂、姜及柴胡、黃芩,扶正固本,平調寒熱;鱉甲、蜂房、地虱、蜣螂,攻堅破積,以除虛熱;大黃、桃仁、丹皮、赤硝、芍藥、凌霄以活血化瘀;射干、葶藶子、厚樸、半夏、石韋、瞿麥以理氣化濕。根據這一組方原則,補虛以扶正,軟堅以攻積。基于筆者關于癌癥患者之虛以陽虛為主的認識,故宜在化積鱉甲煎丸基礎上酌加溫陽藥物,如炮附子、鹿茸、仙靈脾等藥組成肝癌基本方。再根據臨術具體病情分型論治,以輔助基本方之加減。
陳義文等老一輩專家從化積鱉甲煎丸中化裁出內消腫瘤丸基本方,應用于腫瘤臨床,并隨證加減。我們與此相比只強調了溫陽扶正。
1.肝郁脾虛型(單純或無硬化型肝癌)
證見胸腹脹滿,食后脹悶更甚,胃納差,惡心,乏力,舌苔黃膩,脈弦細。用肝癌基本方輔以柴胡疏肝飲合參苓白術散或疏肝潰堅湯,疏肝解郁,溫陽健脾化濕。
2.肝熱血瘀型(即炎癥型肝癌)
證見發熱煩渴,脅下刺痛,黃疸加深,轉氨酶增高,齒齦出血,甚則便血,舌苔黃膩而干,脈弦數。先用龍膽瀉肝湯、救肝敗毒散、黃連解毒湯等以清熱解毒。待熱退后,再以肝癌基本方加減應用。
3.肝腎陰虛型(即硬化型肝癌)
證見陰虛內熱,低熱不退,精神疲倦,四肢乏力,動則出汗,胃納不佳,口干津少,舌苔少,脈細無力。此為肝癌肝腎陽虛,發展至又明顯出現陰虛的時期。治療宜肝癌基本方輔以六味地黃丸、大補陰丸或青蒿鱉甲湯等。可酌減溫陽燥烈之藥物或劑量,酌加滋陰佐以清虛熱的藥物,以達到溫陽益氣、滋陰清熱。
肝區疼痛加川楝子、延胡索、黃郁金;惡心嘔吐者加陳皮、竹菇、半夏;黃疸加深加茵陳、桅子、郁金;腹脹加厚樸、大黃、大腹皮;便血或黑便加血余炭、茜草、仙鶴草、三七等。
我們以肝癌基本方為主,按以上分型論治,治療原發性肝癌,取得了較好的療效,如輔以靜脈用華蟾素注射液、參麥注射液或參附注射液,療效更加明顯。
(二)肝癌辨證的現代研究
肝癌的癥狀,特別是中期后,變化甚多。傳統辨證,以其癌腫在肝,辨之為肝氣郁滯;以其為有形之塊,辨其為血瘀,以其有癌熱,辨其或為表證或為里熱。治療有清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結諸法,辨證不一,治療各異,療效亦差。
于爾辛教授為主的專家組,根據1000多例原發性肝癌的臨床分析,發現肝癌的癥狀,依次為上腹疼痛、上腹捫及腫塊、上腹脹滿、乏力、胃納減退、惡心嘔吐、發熱腹瀉。據中醫分析,腹脹、乏力、胃納減退、惡心嘔吐、腹瀉都屬于"脾胃"證候。其中,肝區疼痛、上腹腫塊、發熱,一般辨證判別差異較大,但均不作"脾胃"辨。筆者考查中醫文獻,發現后3種癥狀,亦應視作"脾胃"證候。如李東垣說:"脾病,當臍有動氣,按之牢若痛,動氣筑筑然,堅牢如有積而硬,若似痛也,甚則亦大痛,有是則脾虛病也。"指出疼痛、腹塊確可因脾病而致。李東垣又說:"胃病,則氣短,精神少而生大熱",以及"有所勞倦,形氣衰少,谷氣不盛,上焦不行,下脘不通,而胃氣熱,熱氣熏胸中,故內熱"。可見發熱亦可因"脾胃"病而致。因此,筆者認為:雖然從西醫學診斷來看,癌原發在肝內而為肝癌,從中醫辨證來看,則屬?quot;脾胃"病,既不是肝病,也不是"血瘀"病。
慢性乙型肝炎、肝硬化,被認為是一種肝癌的前期病變,筆者發現,在這個階段已經可以有脾虛的表現。20世紀70年代,曾大規模地進行過甲胎蛋白普查以發現肝癌。當時,有一部分檢測對象,甲胎蛋白已升高,但當時的影像診斷中未能發現肝區占位。這部分對象,在隨訪中,可以發現兩年內肝癌出現率在10%以上。我們用健脾法治療一部分對象,該部分以后肝癌出現率可以顯著下降,在2.7%左右。
這樣,可以推斷在肝癌形成前,已有較長時期的"脾胃"病存在。由于"脾虛",可以引起氣滯,也可進一步引起血瘀。又由于脾虛,可以引起濕阻,阻而化熱,成為濕熱。脾胃既病,又可形成胃熱。在這樣的基礎上,逐步癌變。因此,從西醫診斷為肝癌,而從中醫辨證,病雖在肝,而其本在"脾"。
抓住"脾胃"病這個核心進行治療,就可能是治療肝癌的"本"。肝癌的整體治療,就可按這一思路進行。調整了脾胃,也就調整了整體,不僅可以改善癥狀,也應該可以提高療效。
據上述思路和方法,筆者對228例大肝癌進行了治療,放射總量>20Gy組157例,按不同中醫辨證分析。即健脾理氣治療者92例,1年生存率為86.67%±3.58%,3年生存率為55.25%±6.96%,5年生存率為42.97%±11.98%,中位53.4個月。而按活血化瘀、清熱解毒治療者65例,1年生存率為46.77%±6.34%,3年生存率為26.06%±6.85%,5年生存率為14.48%±7.19%,中位生存期為11.1個月。兩組差別十分明顯。各個癌腫者可以按照中醫觀點進行分析,明確他們各自的病"本"所在,辨證論治,作為整體治療。
脾虛則宜健脾,健脾宜溫陽健脾方才切中病機,故我們認為于爾辛教授辨肝癌根本病機為"脾虛"與癌腫病根本病機為"陽氣虛"并不矛盾,健脾理氣之法再注重加用溫陽之劑療效更好。
上海第二醫科大學對荷瘤脾虛鼠的實驗觀察總結如下:消化道癌腫是我國的常見癌腫。消化道癌腫中,最常見的"證"是脾虛。
我們仿北京師大曾報告的方法,用大黃、芒硝等形成脾虛模型。荷瘤后,用健脾法治療。然后探索某些療效機制。
(1)脾虛鼠荷瘤以后,腫瘤的發展情況有這些特點:從移植到腫塊出現的"潛伏期"短,腫瘤發展快,宿主全身情況差,宿主的生存期短。無論是小鼠、大鼠或裸鼠;也不論是移植HAC、BERH-2或者人體肝細胞肝癌,都有上述情況。
(2)用健脾藥治療后,則"潛伏期"長,腫瘤發展慢,宿主全身情況好,宿主生存期長。與臨床所見相似。與未經治療者比,差異十分明顯。
(3)健脾藥對癌細胞周期有影響。使S期比例降低,細胞增殖指數降低。在病理上也有一定改變。
(4)對免疫調節作用。使已下降的T細胞功能恢復并提高,使已激活的T抑制細胞功能下降,使NK細胞活性提高,在誘導LAK細胞時,降低rIL-2的用量而使LAK的活性提高。
(5)對脾虛荷瘤宿主的改變了的
白蛋白/球蛋白、肝糖原、血液粘度等有恢復作用,有著整體的調節作用。
(6)與放療、化療合用,使對癌腫的控制最好,免疫功能恢復,宿主生存期最長,宿主全身情況恢復。
(7)以二乙基亞硝胺誘癌時,健脾藥物對誘癌過程有阻斷作用。還發現對誘癌中癌基因N-RAS的過量表達,能使之接近正常。
(8)還發現,脾虛小鼠,只有用健脾藥才能使之正常,并得以上結果。而清熱解毒藥,則使宿主更受損害,免疫功能更受抑制。
臨床實踐表明,偏用清熱解毒、破氣破血與瀉下之品,易誘發出血及肝昏迷。
總之,健脾理氣中藥對脾虛小鼠肝癌模型可提高免疫水平、保護肝功能、改善體內代謝水平,對肝癌細胞也有一定影響;與放療、化療同用增效,并有助于阻斷癌變過程。這些實驗結果均與臨床結果相仿。從實驗角度證實了肝癌根本病機為脾虛,或者脾陽虛。并宜用健脾藥物,不能應用清熱解毒藥物治療。
(三)肝癌患者舌象與病機關系的研討
20世紀60年代,童國泉等發現原發性肝癌舌診特征-肝癭線,以后有關舌診的研究報道逐漸增多。唐辰龍等分析了100例肝癌舌質與臨床的聯系時發現,舌質正常者多見于肝癌早期,肝功能相對穩定,腫瘤范圍較小,合并肝硬化程度較輕,生存期較長,預后較好;紅瘀舌正相反。李乃民對肝癌患者舌象與病情的關系進行了研究,發現以舌邊兩側青紫和絳紫舌居多,并結合舌之瘀斑瘀點,條紋線隆起物及靜脈紆曲色變的多少和輕重,一定程度上可反映肝癌的病變程度。青紫舌或絳紫舌者,肝臟腫瘤多數大于5cm,且易在肝內播散,手術切除率和和切除后AFP轉陰率低,易在短期內再發腫瘤常致死亡;舌質淡紅或僅舌邊紅赤者,肝瘤多數小于5cm,一般無肝內播散,手術切除及術后AFP轉陰率高,術后再發時間長,且二次或三次手術機會亦多,其預后也較好。劉浩江等對103例原發性肝癌的舌象觀察表明,舌質以紅絳為多,淡白次之,淡紅更次之,深紅較少,舌苔以白膩為多,黃膩次之,薄白更次之,薄黃較少。有學者指出青紫舌的病理因素可能與門靜脈瘀血,血漿粘度增高或微循環瘀滯等有關。從中醫角度來講,則是寒與血瘀的表現。肝癌早期,舌象表現為舌質淡白或淡紅,舌苔表現為薄白或白膩。寒與血瘀表現不明顯,隨著病情的發展,寒與血瘀則逐漸從舌象上表現出來。
舌質青紫或紫絳,舌苔黃膩或薄黃。病情的發展與青紫舌表現程度呈正相關系。同樣經我們的治療,病情好轉,青紫舌現象亦減輕。對青紫舌等的表現,中醫認為是寒與血瘀,寒是根本,寒在此為陽氣虛,陽虛則寒,陽虛則氣不行,氣不行則血瘀,所以我們應用肝癌基本方加用溫陽藥物,治療肝癌是正確的,并在臨床中取得了較好療效。我們在應用中觀察到,應用肝癌基本方加用溫陽藥物的患者,其青紫舌現象較輕,病情減輕;如停用溫陽藥物或應用清熱解毒類藥物,患者青紫舌現象加重,病情加重;反之,好轉。觀察舌象的變化,成為我們臨床指導用藥的一項重要指標(比如根據舌象變化,可調整我們溫陽及活血藥物的種類及劑量),對臨床治療具有重要意義。
(四)專方驗方
1.肝癌按"癥瘕積聚"論治 以疏肝活血類藥物為主組方,主要適用于氣滯血瘀,腫塊明顯者。浙江省中醫院以柴胡、茯苓、赤芍、白芍、茜草、當歸、郁金、香附、蚤休、黃芩、莪術、瓜蔞、生鱉甲、虎杖、云南白藥等組方,治療19例肝癌,生存12年者5例,2~4年者2例,4~5年者1例,5年以上者6例,平均生存時間為17.4個月。
2.柴胡12g,陳皮10g,杭菊9g,當歸9g,丹參10g,八月扎20g,紅花6g,茯苓12g,半枝蓮25g,三棱20g,虎杖30g,丹皮10g,蒲公英20g,龍葵20g,茵陳20g。氣虛加黨參、女貞子;陰虛加旱蓮草、生鱉甲、生龜甲、生地;肝痛加川楝子、乳香、沒藥;黃疸加梔子;腹脹加木香、厚樸;痞塊加白英;腹水加牽牛子、澤瀉、豬苓、半邊蓮、商陸。
3.莪術20g,九香蟲20g,柴胡10g,山慈菇20g,皂角刺10g,蚤休15g,枳殼12g,劉寄奴15g,生牡蠣20g,鱉甲15g,木香10g,陳皮10g,丹參15g,黨參15g,肌膚黃疸重用茵陳蒿、板藍根;肝區痛劇者加乳香、沒藥、元胡、郁金、白屈菜、川楝子、蘇木、徐長卿;機體衰竭者加白芍、生地、當歸、鱉甲、丹皮、山藥、生黃芪、旱蓮草、女貞子。
4.夏枯草30g,石見穿15g,莪術30g,丹參30g,潞黨參15g,馬鞭草15g,蚤休30g,三棱15g,虎杖15g,土鱉蟲15g。
加減:腹水加澤瀉、豬苓、車前子;肝區疼痛加元胡、降香、川楝子;低熱加地骨皮、銀柴胡、青蒿;高熱加寒水石、滑石、水牛角、生石膏。
(五)中成藥
1.
肝復樂 由湖南中醫藥研究院潘敏求主任研制,主要成份是黨參、鱉甲、蚤休、沉香等多種中藥,有化瘀散結、理氣健脾、清熱解毒功能。對控制肝癌腫物、改善臨床癥狀取得良好療效,有效率達74.55%。
2.蟾龍粉 蟾酥10g,蜈蚣、兒茶各50g,白英、龍葵、山豆根、丹參、三七各500g。共為細末,每次1g口服,每日3次,用于肝癌熱結者。
3.復方木雞沖劑 由云芝提取物、廣豆根等組成,對甲胎蛋白持續低度陽性者有轉陰作用,從而提示對肝癌有一定預防作用,并用于慢性乙肝及早中期原發性肝癌。該藥的成分中含有核桃皮,對提高細胞免疫功能作用明顯。
4.斑蝥制劑 關于斑蝥對肝癌的治療作用研究頗多、斑蝥劑型也較多,如斑蝥素片、羥基斑蝥胺片、復方斑蝥片、復方斑蝥素膠囊、斑蝥素注射液、羥基斑蝥胺注射液等。有些劑型屬于中藥西制,有效成分已被提純,廣泛應用于臨床。
5.金龍膠囊 由鮮動物中藥研制的專門抗癌制劑,讓鮮藥在抗癌中發揮作用。這是李健生教授在中藥應用中的一大特色。中藥鮮用在加工、炮制、保存、制劑等方面都有獨到之處,在療效上也顯示了良好的作用。
6.蓮花片 主要成份是蚤休、半枝蓮、山慈菇、莪術、三七等。每片0.5g,每次6~8片,可連服數月至一年。該藥在各地應用較久,適用于肝熱血瘀而正氣未衰的肝癌患者。
7.醒腦靜注射液 由郁金、冰片、桅子等成分組成。主要作用為清熱解毒,醒神退熱,涼血活血,行氣止痛。對發熱、中樞神經系統疾患、肝昏迷、肝性腦病、中毒性腦病有一定作用。該藥在肝癌患者治療中應用機會較多,例如癌性發熱、肝昏迷、凝血機制紊亂引起的出血、肝功能異常等均可試用本品,而且在腫瘤急診搶救中常可發揮作用。該藥有2/ml支、5ml/支、10ml/支等3種規格,可供肌內及靜脈給藥。一般多用本品20ml加入5%葡萄糖注射液500ml中靜滴,每日1~2次。尚未發現明顯毒副作用。
8.蟾酥注射液 每次6ml,每日1次,靜脈注射。連用5天休息2天為一周期,4個周期為一療程。適用于膈下積聚之肝癌腫塊型。
9.鴉膽子注射液 每次4ml,每日1次,肌內注射,30天為一療程。適用于肝癌黃疸者。
(六)針灸及穴位注射
主穴:百合、雙側胃區(頭部皮針)、內關、三陰交。配穴:肝俞、腎俞、命門、阿是穴。將針刺入皮膚"得氣"后,將針輪流捻轉3次后即退針。穴位注射:取足三里、大椎、阿是穴,將20%~50%胎盤注射液2~4ml注入,每次可注射總量為10~16ml,每日或隔日一次,15次為一療程,休息3~5天,再開始下一療程,并配合中醫辨證治療。
取穴曲池、下巨虛,兩側交替。每次每穴注射維生素K34ml,針刺深約2~3cm,略作提插,得氣注藥,危重者每日2~3次,于每天上午6~9時陽陰經開穴時間作穴位注射,并配合其他治療,用于肝癌并發上消化道出血。
(七)外敷藥物治療
1.癌痛散 山柰、乳香、沒藥、大黃、梔子、白芷、黃芩各20g,小茴香、公丁香、赤芍、木香、黃柏各15g,蓖麻仁20粒。共研細末,加雞蛋清適量,和勻成糊狀,敷于散門穴,6~12小時換藥一次,配合內服中藥湯劑。適用于肝癌疼痛者。
2.消腫止痛膏藥 龍膽草、鉛丹、冰片、公丁香、雄黃、細辛各15g,生南星20g,制乳沒、干蟾皮、密陀僧各30g,大黃、姜黃各50g,煅寒水石60g。各為細末,和勻。用時酌取藥粉調入凡士林內,攤于紗布上,貼敷肝塊部位,隔日一換。如局部出現丘疹或水皰則停止使用,待皮膚正常后再用。適用于腫塊疼痛者。
3.大黃、姜黃、黃柏、皮硝、芙蓉葉各50g,天花粉100g,雄黃30g,生南星、乳香、沒藥、冰片各20g。共研細末,和勻水調成厚糊狀,攤于油紙上,外敷肝區疼痛處,隔日一次。
其他外治藥方還有許多,可參考有關書籍。
三、手術治療
(一)外科在肝癌治療中的作用
手術治療是目前對早期肝癌最好的治療方法。早期肝癌手術切除后,1年生存率達80%以上,5年生存率達50%以上。如在術后輔以中藥、化療或免疫治療,可以獲得更好的療效。另外,通過手術進行各種肝癌局部治療(如肝動脈結扎、術中肝動脈栓塞、術中瘤內無水乙醇或其他細胞毒藥物注射、液氮冷凍治療、高功率激光氣化、微波治療等),還可通過手術為術后綜合治療創造條件(如肝動脈插管供術后化療灌注、肝動脈內導向治療或栓塞治療,術中銀夾定位供術后準確局部放射治療等);對亞臨床期復發與轉移可予再切除。對綜合治療后縮小的肝癌行二期切除。肝癌并發癥包括急診的處理,有時也需手術配合。
(二)肝癌外科若干概念的更新
1.傳統概念認為肝癌切除宜作規則性切除,但小肝癌的治療實踐表明,在伴肝硬化的情況下局部切除不僅明顯提高切除率,且明顯降低手術死亡率,并取得與肝葉切除相仿甚至更好的遠期療效。
2.過去認為根治性切除后,一旦肝內復發不宜再手術,而近年來實踐提示,亞臨床期復發是再切除的良好對象,宜積極再切除。
3.傳統概念認為,切后一旦有肺轉移即屬晚期,而目前認為單個肺轉移灶為再手術的良好形象。
4.傳統做法對不能切除肝癌視為"不治",即使腫瘤縮小亦不求進一步切除,目前認為只要肝功能尚可,技術上有切除可能者,宜積極進行二期手術切除,其療效與小肝癌接近,即還有獲得根治的希望。
5.過去認為肝癌一旦有黃疸即為手術禁忌,近年來發現肝門區肝癌壓迫導致梗阻性黃疸者,如余肝較好,應采取積極治療(如肝動脈結扎、插管化療、局部外放射等),常可使黃疸消退,甚或因腫瘤明顯縮小而獲得切除。
(三)手術適應證
1.全身情況及心、肺、腎功能良好,能耐受手術者;
2.無明顯黃疸、腹水或遠處轉移;
3.肝功能代償好(A/G不倒置,膽紅質在正常范圍內,凝血酶原時間為正常值的50%以上,SGPT無顯著異常);
4.腫瘤有切除可能或尚有進行切除以外的姑息性外科治療的可能。
(四)手術禁忌證
1.全身情況差,心、肺、腎功能差、不能耐受手術者。
2.有明顯黃疸、腹水或遠處轉移;
3.肝功能代償差;
4.腫瘤切除可能不大,腫瘤侵及肝門區及下腔靜脈。
(五)手術方式的選擇
手術切除方式通常有左外肝葉、左半肝、右半肝、右三葉、中肝葉切除等。手術方式的選擇應取決于腫瘤的大小、部位、數目、有無肝硬變與輕重程度、肝功能代償及全身情況。手術切除應力求較小的手術范圍、最小的手術危險性而又能獲得較好的遠期效果。左葉肝癌可作左外葉、方葉甚或左半肝切除;而右肝癌多難耐受肝葉切除,故在周邊者可作楔形切除,位中央表面者可作梭形切除,右葉深部者可切開肝實質再作局部切除;位于肝門區者大多只能沿腫瘤包膜剜出。肝門區肝癌不太大者目前大多已能切除。早年有時采用血流阻斷低溫灌注無血切肝術,這種方法復雜故已少用,亦有用常溫無血切肝術者。應控制肝上與肝下方的下腔靜脈并進行肝門阻斷。另外,隨著科學的發展,肝移植術亦成為一種重要的手術方式。
(六)非手術切除的外科治療
在有手術指征而探查的病例中,約60%~70%證實無法切除,在普查發現的較早期的肝癌病例中,也有30%~40%無法切除。近年來采用的非手術切除的外科治療,有助于改善這一部分病人的預后。在手術探查中對這部分病人在術中可采用以下治療:
1.肝動脈插管灌注藥物(HAI) 該法可使肝臟局部有較高的藥物濃度。通常靜脈應用無效者經動脈灌注多有一定效果。上海醫科大學肝癌研究所對此有所改進:
(1)通過解剖肝門明視下插管至患側肝動脈支,并以美藍核實導管放置正確位置;
(2)注意導管通暢的維護,通常可保持通暢3~6個月,個別達數年;
(3)改進灌注藥物,經臨床觀察,提示DDP為首選藥物,通常每天10mg,連用10天為一療程,每3周可重復,至總量500mg。
(4)其他亦有用MMC、ADM、MTX等的,近年來還經肝動脈導管灌注導向治療藥物,如131I-鐵蛋白抗體。
2.肝動脈結扎(HAL) 肝癌90%的血供來自肝動脈,因此,結扎或栓塞肝動脈,可導致大量肝癌細胞壞死,而正常肝組織可以耐受,且6周后側支循環可以開通。其主要并發癥為腫瘤大量壞死時引起腎功能衰竭,死亡率為10%。近年來,采用間隙阻斷或采用可重新復通的栓塞劑,可以避免這類并發癥。腫瘤超過全肝的70%,肝硬化嚴重者,不宜采用這種治療方法。
3.化療栓塞 剖腹探查時,如腫瘤不能切除,可經肝動脈注入類似絲裂霉素的緩釋藥物,而后再以明膠海綿將肝動脈栓塞。此法即可起到緩慢釋放化療藥物于局部,達到化療抗癌作用,又可起到肝動脈栓塞阻斷積血流供應的目的,對改善預后有一定益處。
4.肝癌灶內注射無水酒精 經過肝臟CT或B超檢查以及剖腹后認為不能切除的癌腫,特別是多發的小于3cm的癌腫,采用于癌灶內注射無水乙醇的方法,也是很好的姑息療法。
通過上述治療后,一部分病人可見腫瘤縮小,如有切除可能,仍應不失時機切除之。
(七)手術與中醫藥配合
1.術前應給予當歸地黃湯加減,以滋陰補血,如肝功能異常者(SGPT、GGT顯著增高)可酌情延長術前準備時間,并應用包括中藥與護肝治療。術前不宜用清熱解毒、活血化瘀、破氣破血的中藥,大劑量化療亦宜避免,以避免出血或誘發肝昏迷。
2.以手術為主要治療手段時,中藥宜予溫陽益氣,健脾止血。常用當歸地黃湯合桂附地黃湯加減:當歸12g,生地15g,山藥12g,山萸肉12g,澤瀉6g,桂枝9g,炮附子10g,枸杞子15g,丹皮9g,茜草6g,仙鶴草9g,炙甘草6g,水煎服,每日1劑。
術后早期給予生脈散合調胃承氣湯加減(人參、當歸、麥冬、五味子、制大黃、枳殼、薏苡仁、仙鶴草等)。吳孟超在手術第1天經胃管注入調胃承氣湯,術后50小時即排氣排便。如術后脈數、苔黃、口干渴,可用生脈散。低熱者用青蒿鱉甲湯和膈下逐瘀湯,并用抗生素,恢復后予以六君子湯加味,可使肝右葉切除者病情較平穩。
于爾辛、郁仁存等撰文,認為術前、術后并用中醫中藥治療,可望提高手術切除率,促進術后康復,提高5年生存率;一般術前可用補中益氣湯等健脾益氣藥,以增強機體應激能力,術后可用小柴胡湯等,以促進機體及肝功能的恢復,此外還可根據病人不同情況,采用適當的多種方法綜合治療,以提高遠期療效。
3.術后恢復期(包括非手術切除的治療后),無論是否應用放療或化療,均應配合扶正固本、溫陽、健脾、理氣的中藥調理,宜堅持1~2年以上,常收到滿意療效,放療、化療的患者,其治療期間,亦應配合相應中藥,以起到相輔相成的作用。
四、冷凍治療
采用-196℃液氮通過冷凍頭作用于腫瘤區,可導致腫瘤的凝固性壞死,此法適用于腫瘤局限而淺表者(對于小淺表肝癌冷凍可代替手術切除根治)。冷凍范圍能否包括全部腫瘤是影響療效的重要因素。
五、激光治療
方法是采用千度以上高功率NeiYAG連續激光氣化肝癌。適用于局限而淺表的肝癌,對小肝癌也可以達到根治的目的。此法安全、簡便、出血少。對于大肝癌采激光刀做姑息切除,仍不可避免手術切除引起的腫瘤種植的危險。
六、栓塞與其他局部治療
1.經皮股動脈穿刺肝動脈栓塞術(TAE) 近年來發展迅速,被認為系不宜手術治療肝癌病人的最好療法。基原理是基于肝細胞癌結節血供主要來自肝動脈,如將肝動脈加以栓塞,將導致癌結節大部壞死。但癌結節周邊部血供部分來自門靜脈,故單獨TAE難以達到根治,故近年來又有經皮超聲導引肝內門脈支栓塞(PVE)。通常不能手術切除的肝癌均可用TAE,門靜脈主干有癌栓、肝硬化嚴重、肝功能失代償、有黃疸腹水者不宜采用。導管最好能超選擇插至患側肝動脈,栓塞常用碘和明膠海綿(剪成1mm小片),常合并化療藥物,如DDP、ADM、MMC、MTX等。1~2個月后重復進行,共3~10次。腫瘤縮小后宜爭取手術切除。TAE與PVE合用常可增效。對能切除的肝癌一般不主張術前TAE。通常碘油可濃聚于腫瘤區數周至數月不等,碘油填充越好,療效亦越佳。由于TAE的療效不完全,近年來已趨于綜合治療,配合治療、BRM和中藥等治療,療效提高。
2.超聲導引下經皮穿刺瘤內無水乙醇注射 這是近年來興起的一種局部治療方法,可使腫瘤固壞死。治療的要點是力求使乙醇覆蓋整個癌結節,并需每周重復注射多次。
七、放射治療
根據國內21個單位治療3 254例原發性肝癌的資料統計,放射治療占各種療法的9.3%(210例),治療后1年生存率為19.0%,Ⅱ期病人療效好,僅次于手術、故放療仍占有一定地位。原發性肝癌放療對以下情況療效較好:腫瘤局限又不能手術者,肝功能良好無黃疸及腹水者,無肝外轉移灶、一般情況好、估計能耐放療者。常用的方法有:深部X線、60C0及其他高能射線。照射的范圍視腫瘤大小及病人的情況而定,有局部、半肝或全肝照射。可采用小劑量長療程或分段照射,以達到病人能耐受的較大劑量。療效與劑量呈相關關系;上海醫科大學腫瘤醫院采用移動條全肝照射治療病理證實的原發性肝癌238例,結果提示:放射總劑量越高,生存期越長;小于20Gy者,5年生存率僅為13.7%,大于20Gy者為30.8%,其中大于35Gy者達68.4%。另外,還得出一結論:放療合并健脾理氣中藥又優于合并非健脾理氣中藥者,5年生存率前者為43.0%,后者僅為14.5%。說明健脾理氣中藥合并移動條全肝放射治療不能切除肝癌的可行性及重要性,也從一個側面說明了中醫藥對治療肝癌的重要作用,不僅能放療增敏及減少副作用,而且亦有極重要的治療作用。
八、化學治療
(一)介入放射與局部化療配合
單藥化療,療效甚差,1年生存率僅為5.4%,沒有任何價值。聯合化療,可明顯提高療效,但效果也遠非理想。至今尚無一種藥物或聯合化療方案有效率超過20%,亦很少能延長生存期。尋找更有效力和更合理的聯合化療方案,是今后肝癌治療的研究課題之一。故目前多主張抗癌藥物區域性灌注即為此方法。近年來隨著介入放射學的發展,對于不能手術的病人已不再采用手術過程中肝動脈插管灌注化療藥物或手術中肝動脈化療栓塞,而是在放射介入下用導管,經股動脈插入肝固有動脈,然后將選擇好的化療藥物一次注入肝固有動脈,最后達到癌腫局部,并輔以肝動脈栓塞,同樣可以使腫塊縮小,肝區疼痛減輕,黃疸、腹水減輕或消失。如治療方法得當,其5年生存率也可達50%左右,而且也可以為Ⅱ期肝癌切除手術創造條件。這種方法可在不開腹的情況下進行,簡便、安全,現已成為中晚期肝癌局部化療的首選方法。
其適應證為:①無黃疸,無腹水;②無高度進展的非代償性肝硬化;③無肝外轉移;④心、肺、腎及造血系統功能尚正常者。
為增強抗癌藥物療效,最理想的方案是細胞周期非特異性藥物與細胞周期特異性藥物聯用,如以5-FU為基礎,配以塞替派(TSPA)、環磷酰胺(CTX)或絲裂霉素(MMC)聯合用藥,既殺傷處于增殖期的細胞,又消滅非增殖期的細胞,以減少癌的復發。另外,兩種以上作用環節、毒性不同的化療藥物聯合應用,有可能在不增加毒性反應的基礎上提高療效。
化療方案一:5-FU 500mg~750mg,靜脈滴注,第1~5天應用;
ADM 40mg~60mg, 靜脈滴注,第1天應用。
每天一次,3~4次為一療程。
化療方案二:5-FU 750mg~1000mg,靜脈滴注,第1~5天應用;
DDP 20mg,靜脈滴注,第1~5天應用。
每月一次,3~4次為一療程。
肝動脈插管化療,其常用化療方案為:
AF方案:ADM 30mg~40mg,一次動脈注入;
5-FU 250mg/d,持續動脈注入。
MF方案:MMC 20mg~30mg,一次動脈注入;
5-FU 250mg/d,持續動脈注入。
AF方案和MF方案可交替使用,有效率達12.5%.
MAF方案:MMC 10mg~20mg,一次動脈注入;
ADM 30mg~40mg,一次動脈注入;
5-FU 500mg/d,靜脈滴注。
每周1次,共4~6周,有效率25%。
上海醫科大學肝癌研究所,一般應用DDP為首選藥物,第3周可重復,至總劑量為500mg;5-FU或氟尿苷(FUDR)為次選藥物,通常每天或隔天500mg。另外,還可用MMC、ADM、E-ADM、MTX等。
肝癌經股動脈介入治療,用藥為一次大劑量,可每月或兩月進行一次。
一般用藥方案為:DDP 60~100mg
MMC 8~16mg
5-FU 1 000~1 500mg
ADM 40~60mg
并常配合碘油行栓塞治療。
(二)化療與中醫藥配合
應用化療后可有胃腸道反應和骨髓抑制等毒副作用,一般可采用中藥來補養氣血、健脾和胃、滋補肝腎及清熱來減輕之。可采用以下治法:
1.補養氣血 在化療中氣血雙虧體弱虛寒者,治宜溫補氣血,常用藥物如黨參、太子參、紅人參、全當歸、熟地、雞血藤、阿膠、三七、黃精、龍膽肉等。
2.健脾和胃 在化療期間中出現消化障礙者,常用藥物有黨參、焦白術、茯苓、甘草、陳皮、半夏、廣木香、竹茹、黃連、麥冬、丁香、柿蒂、生姜、紅棗等。常用中成藥有舒肝丸、消遙丸、保和丸、山楂丸、平胃散等。
3.滋補肝腎 凡體弱、乏力、精神不振、心悸氣短、白細胞下降和血小板減少者,常用藥物有枸杞子、女貞子、何首烏、山萸肉、菟絲子、補骨脂、旱蓮草、五味子等。
4.清熱解毒 適用于化療過程中,預防或治療有高熱的患者,常用藥物有金銀花、連翹、山豆根、板藍根、蒲公英、黃連等藥。
有專家認為西醫用攻、中醫則宜補法。應用補氣養血,健脾和胃、滋補肝腎藥物,可增強化療藥效,減輕毒副作用,抑制癌細胞轉移,延長生存期。
九、導向治療
肝癌導向治療是用對肝癌有親和力的抗體或化學物作"載體",與有殺傷腫瘤作用的"彈頭"(如放射性核素、化療藥物等)制成交聯物,以達到較多殺傷腫瘤,較少損傷正常組織的目的。雖然肝癌導向治療仍屬臨床試驗階段,但初步結果已提示其為一種能大量殺死腫瘤細胞的有力武器,是未來肝癌治療的主要目標和內容。
可作為載體的物質目前主要有三大類,即:①特異性抗體,尤其是同源抗體;②特異性受體;③特異性物質。
可作為"彈頭"的物質有四大類,即:①毒蛋白;②放射性核素;③抗腫瘤藥物;④生物制劑。目前對核素的研究最熱門。
導向治療在臨床使用時受生理屏障、腫瘤血供等因素影響,難以達到十分滿意的腫瘤導向效果,為此宜將導向治療作為綜合治療措施之一加以應用。
十、生物治療
大量資料表明,隨著肝癌病情的發展,機體免疫功能下降,表現為結核菌素試驗反應遲緩、因子激活殺傷細胞(LAK)等指標的下降。為此使用免疫治療或各種生物反應調節劑(BRM)就有其基礎。20世紀80年代初,美國首先提出腫瘤治療的新概念--生物反應調節劑(BRM),從而建立了腫瘤第四治療模式--生物治療。生物治療既可獨立治療癌癥,又可與另外3種治療模式(手術、化療和放療)配合應用。干擾素是當前應用最多、研究最熱者。干擾素分3種:即IFN-α、IFN-β、IFN-γ,其中IFN-γ抗腫瘤活性是其他兩種的100倍。克隆刺激因子和克隆抗體及交聯物是當前腫瘤治療的另一個研究熱點。目前,大多數專家認為,生物治療作為綜合治療的一種手段和其他方法相結合,可以取得更好的效果,生物治療也是未來腫瘤治療方面需要繼續研究課題。