唑來膦酸在CIBD中應(yīng)用證據(jù)與經(jīng)驗(yàn)

導(dǎo)讀：骨癌是指骨骼系統(tǒng)與其他器官一樣會(huì)罹患來自任何組織成份腫瘤或來自其他器官的轉(zhuǎn)移性病變。骨癌發(fā)生真正原因，現(xiàn)仍不明確，但可能與骨的過度生長、慢性炎癥刺激、代謝的毛病及放射線等因素有關(guān)。骨癌的病理種類包括多發(fā)性骨髓瘤、骨性肉瘤、軟性肉瘤、纖維肉瘤等，最常見的惡性骨癌病兆卻是癌轉(zhuǎn)移至骨頭，尤其在脊椎骨及骨盆骨最常見。近年醫(yī)學(xué)設(shè)備完善等因素，已經(jīng)使惡性骨癌經(jīng)治療有五年以上存活率提高到60～70％。

第5屆癌癥誘發(fā)性骨病國際會(huì)議于2005年3月20-24日在瑞士Davos舉行。會(huì)議集中討論了癌癥導(dǎo)致的骨并發(fā)癥的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展。在本次會(huì)議上，來自美國馬薩諸塞州總醫(yī)院的Smith、M.D.Anderson癌癥中心的Hortobagyi、法國INSERM研究所的Cleｚardin等分別介紹了新一代雙膦酸鹽——唑來膦酸在癌癥誘發(fā)性骨病(CIBD)中的應(yīng)用證據(jù)和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。
第三代雙膦酸鹽唑來膦酸能有效減少和延遲多種實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)能有效預(yù)防治療相關(guān)性骨丟失。

         唑來膦酸：乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤中療效確切 有證據(jù)表明，唑來膦酸能降低和延緩乳腺癌和進(jìn)展期多發(fā)性骨髓瘤骨相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。在一項(xiàng)納入1142例上述兩種疾病患者的研究中，經(jīng)過25個(gè)月的隨訪，同活性對(duì)照藥物帕米膦酸鹽相比，唑來膦酸使骨并發(fā)癥(包括惡性高鈣血癥)總體發(fā)生危險(xiǎn)降低了16%(P＝0.030)。在377例乳腺癌患者中，唑來膦酸的優(yōu)勢(shì)更明顯，骨相關(guān)事件(SREs)發(fā)生危險(xiǎn)降低20%(P＝0.025)，對(duì)于接受乳腺癌內(nèi)分泌治療的患者，上述危險(xiǎn)額外減少了30%(P＝0.009)。同時(shí)唑來膦酸能減少為減輕骨痛而進(jìn)行的放療。日本一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究比較了唑來膦酸與安慰劑治療227例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效。結(jié)果顯示，12個(gè)月內(nèi)，唑來膦酸組發(fā)生SRE的患者比例顯著低于安慰劑組，絕對(duì)差異達(dá)20%(安慰劑組為49.6%，唑來膦酸組為29.8%，P＝0.003)，SRE發(fā)生率降低39%(P＝0.027)；此外，唑來膦酸組發(fā)生1次以上SREs的患者也顯著少于安慰劑組(30.7%對(duì)52.2%，P＝0.001)。唑來膦酸的耐受性良好，在該研究中觀察到的唑來膦酸的治療益處大于帕米膦酸鹽和伊班膦酸鹽在類似人群中的治療效果。
   唑來膦酸：唯一證明對(duì)前列腺癌有效的雙膦酸鹽
    與氯膦酸鹽和帕米膦酸鹽相比，唑來膦酸在預(yù)防前列腺癌骨并發(fā)癥方面也有效。一項(xiàng)多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究共納入643例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的激素難治性前列腺癌患者。研究結(jié)果顯示，唑來膦酸能顯著降低各種類型的SREs發(fā)生率(38%對(duì)49%，P＝0.028)，至第1次SRE的時(shí)間延長近6個(gè)月(488天對(duì)321天，P＝0.009，見圖1)；采用Andersen-Gill多事件分析法顯示，同安慰劑相比，唑來膦酸能使骨并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)降低36%(HR為0.640，P＝0.002)。

   唑來膦酸：在其他實(shí)體瘤中的作用
    一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究共納入773例實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者，其中包括非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、小細(xì)胞肺癌和膀胱癌等20多種晚期實(shí)體瘤患者，隨機(jī)接受唑來膦酸或安慰劑，每3周1次共21個(gè)月，同時(shí)接受抗腫瘤治療。由于患者預(yù)后不良，中位生存期只有6個(gè)月，只接受了4次(中位數(shù))注射，盡管如此，同安慰劑相比，唑來膦酸組SREs發(fā)生危險(xiǎn)顯著降低了31%(P＝0.003)，SREs發(fā)生時(shí)間顯著延遲(至發(fā)生第1次SRE時(shí)間：236天對(duì)155天，P＝0.009)。尤其需要注意的是，在這項(xiàng)研究中，腎細(xì)胞癌(RCC)骨轉(zhuǎn)移患者接受唑來膦酸治療獲益更大。對(duì)74例RCC亞組患者進(jìn)行的回顧性分析顯示，唑來膦酸能顯著減少發(fā)生SRE的患者比例(37%對(duì)74%，P＝0.015)，降低骨并發(fā)癥平均發(fā)生率，同時(shí)也使骨并發(fā)癥的發(fā)生時(shí)間顯著延遲(P＝0.006)，使發(fā)生1次SRE的危險(xiǎn)降低61%(P＝0.008)，唑來膦酸還使疾病中位進(jìn)展時(shí)間延長(P＝0.014)。
   唑來膦酸：提高腫瘤患者生活質(zhì)量

    一項(xiàng)納入606例患者的前瞻性研究表明，無論何種腫瘤，采用唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移24周，均能緩解疼痛，提高患者生活質(zhì)量。乳腺癌與前列腺癌患者平均疼痛視覺模擬量表評(píng)分降低近14%，平均疼痛評(píng)分降低0.37(P<0.0001)。

   唑來膦酸：防治癌癥治療誘發(fā)的骨丟失 
        去激素療法可導(dǎo)致腫瘤治療相關(guān)性骨丟失(CTIBL)。在接受去雄激素治療的前列腺癌患者中，采用唑來膦酸治療，不僅能減少骨丟失，還能增加脊椎和髖部骨礦鹽密度(BMD)。目前一系列研究正在評(píng)估唑來膦酸預(yù)防激素依賴性腫瘤內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的快速骨丟失的療效，初步結(jié)果提示，唑來膦酸聯(lián)合芳香化酶抑制劑能有效預(yù)防CTIBL。
    奧地利乳腺癌研究組研究(ABCSG-012)中，127例絕經(jīng)前婦女接受戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑或他莫昔芬，同時(shí)接受唑來膦酸治療1年(4mg，15分鐘輸注，每6個(gè)月1次)。結(jié)果顯示，唑來膦酸能顯著維持阿那曲唑組患者的腰椎BMD，唑來膦酸能預(yù)防兩組患者骨丟失。36周時(shí)對(duì)401例婦女進(jìn)行T值測(cè)定。結(jié)果顯示，他莫昔芬單藥治療組腰椎BMD降低11.6%，阿那曲唑單藥組降低17.4%，而他莫昔芬聯(lián)合唑來膦酸組BMD輕度增加，阿那曲唑聯(lián)合唑來膦酸組BMD無明顯變化。 Z-FAST和ZO-FAST是預(yù)防乳腺癌CTIBL的兩項(xiàng)大型研究，納入了1500多例接受芳香化酶抑制劑來曲唑輔助治療的激素受體陽性早期乳腺癌絕經(jīng)后婦女，比較了立刻和延遲使用唑來膦酸的療效。Z-FAST研究結(jié)果顯示，早期應(yīng)用唑來膦酸可增加腰椎和全髖BMD，延遲使用則使腰椎和全髖BMD輕度降低。 
        此外，唑來膦酸可逆轉(zhuǎn)去雄激素治療引起的骨丟失。在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，106例非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者接受去雄激素治療。結(jié)果顯示，唑來膦酸可增加BMD，能有效預(yù)防所有部位骨丟失，顯著增加多個(gè)部位BMD。安慰劑組腰椎BMD降低2.2%，而唑來膦酸組則增加5.6%。股骨頸、大轉(zhuǎn)子和全髖的治療獲益更大
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