治療肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的理想策略

      肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌(臨床分期T₂-T_4a)對(duì)泌尿科醫(yī)師、臨床腫瘤醫(yī)師、以及面對(duì)這個(gè)破壞性疾病的患者來(lái)說(shuō),仍然是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。最近,美國(guó)紐約Sloan-Kettering紀(jì)念腫瘤中心泌尿?qū)W家Herr等撰文介紹治療肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的理想策略。Herr等通過(guò)分析相關(guān)研究后指出,采用新輔助化療+根治性膀胱切除術(shù)+全盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是大部分肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌患者的理想治愈性策略。[J Urol 2007, 177(2): 437]

     在2005年新診斷的6萬(wàn)多例膀胱癌患者中,三分之一的腫瘤侵犯了肌層,另外15%~30%高分級(jí)淺表膀胱癌通常在5年內(nèi)進(jìn)展為肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌。與其他許多癌癥不同,最近幾年膀胱移行細(xì)胞癌的死亡率并沒(méi)有下降。僅在2005年,就有1.3萬(wàn)例患者死于浸潤(rùn)性膀胱癌。大約一半以上的患者在術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,雖然有60%~75%的膀胱腫瘤對(duì)化療敏感,但一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,長(zhǎng)期生存率極低。為了清除隱匿轉(zhuǎn)移灶、避免術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,在手術(shù)前給予化療是符合邏輯的。

      根治性膀胱切除術(shù)

     限期根治性膀胱切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是治療肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的主要手段。單純根治性手術(shù)治療對(duì)原發(fā)腫瘤起到優(yōu)異的局部控制,可能可以治愈部分僅存在盆腔和淋巴結(jié)病灶的患者。盡管手術(shù)技巧和圍手術(shù)期護(hù)理水平有了明顯提高,但當(dāng)我們冷靜分析1985年前后膀胱切除術(shù)效果時(shí)發(fā)現(xiàn),當(dāng)前膀胱切除術(shù)和既往膀胱切除術(shù)相比,病人的生存率只是略有提高,5年生存率在pT₂患者為67%對(duì)60%,pT₃為35%對(duì)33%,pT₄為27%對(duì)21%。術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移率在pT₂患者為20%對(duì)30%,pT₃為40%對(duì)60%,pT₄為70%對(duì)90%,這一情況提示,對(duì)于所有臨床分期患者,包括最樂(lè)觀的早期病例(pT_0-2),以及淋巴結(jié)陰性(N₀)的浸潤(rùn)性腫瘤,均需要聯(lián)合其他治療。

    

    新輔助化療

     1985年,MVAC方案[氨甲蝶呤(methotrexate)+長(zhǎng)春堿(vinblastine)+多柔比星(doxorubicin)+順鉑(cisplatin)]首先被應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌并取得成功,總緩解率為72%,完全緩解率達(dá)36%。因?yàn)镸VAC對(duì)原發(fā)腫瘤也起效,該方案又被應(yīng)用于在手術(shù)前治療肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌。

     新輔助化療存在幾個(gè)優(yōu)點(diǎn):患者在手術(shù)前能更好耐受化療;全身性治療能更好、更快控制轉(zhuǎn)移,而轉(zhuǎn)移是造成手術(shù)失敗的主要原因;通過(guò)觀察原發(fā)腫瘤可以評(píng)估腫瘤對(duì)化療的反應(yīng),這是重要的預(yù)后因子;化療后腫瘤縮小也有利于進(jìn)行手術(shù)治療。

     最大的新輔助化療試驗(yàn)是歐洲癌癥研究和治療組織進(jìn)行的。在該試驗(yàn)中,976例患者被隨機(jī)分配到CMV(甲氨蝶呤+長(zhǎng)春堿+順鉑)新輔助化療組或無(wú)化療組。對(duì)原發(fā)腫瘤的限期治療包括膀胱切除術(shù)和(或)放療。7年隨訪結(jié)果提示新輔助化療組生存率顯著優(yōu)于無(wú)化療組。美國(guó)進(jìn)行的INT-0080試驗(yàn)也證實(shí)了新輔助化療的生存益處。317例局部晚期膀胱癌患者(cT₂~T_4a)隨機(jī)進(jìn)入新輔助化療組(3個(gè)療程的MVAC方案和膀胱切除術(shù))或單純根治性膀胱切除術(shù)組。相對(duì)于單純手術(shù)組,新輔助化療組生存率大約延長(zhǎng)3年(77個(gè)月對(duì)46個(gè)月),膀胱癌死亡危險(xiǎn)降低25%,總生存率改善達(dá)5%(P=0.006)。

     第一項(xiàng)薈萃分析納入了除INT-0080試驗(yàn)之外的10項(xiàng)美國(guó)隨機(jī)試驗(yàn),共有2688例患者。與單獨(dú)局部治療相比,含鉑方案新輔助化療減少了13%的死亡危險(xiǎn),總5年生存率改善達(dá)5%(P=0.016)。加拿大一項(xiàng)納入2605例患者的薈萃分析提示,采用含鉑聯(lián)合方案新輔助化療可以使總生存率絕對(duì)改善6.5%(從50%提高到56.5%,P=0.006)。一項(xiàng)更新和更有力的薈萃分析納入了11項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(包括INT-0080試驗(yàn))3005例患者資料,結(jié)果提示,含鉑方案新輔助化療使5年生存率提高約5%,膀胱癌死亡危險(xiǎn)降低14%,5年疾病特異性生存率提高9%(P<0.001)。

     這些數(shù)據(jù)強(qiáng)力支持對(duì)肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌患者采用含鉑方案新輔助化療。隨機(jī)試驗(yàn)提示3~4個(gè)月的手術(shù)延誤并不影響總的預(yù)后,所有臨床期患者的生存率均能改善,cT₂者從55%提高到60%,cT₃者從40%提高到45%,cT₄者從25%提高到30%。

     雖然新輔助化療有這樣的效果,為什么在臨床上沒(méi)有得到更廣泛使用呢?原因包括:①手術(shù)前臨床分期不正確可能導(dǎo)致部分不需要化療的患者接受了化療。②限期手術(shù)的延誤可能使部分對(duì)化療不敏感的患者治愈率下降。③很多泌尿科醫(yī)師認(rèn)為,5%的生存率改善并不足于說(shuō)明對(duì)所有患者采用細(xì)胞毒性化療是正確的�；�于這些原因,很多臨床醫(yī)師更愿意采用術(shù)后輔助化療。

    輔助化療

     pT_3-4期和(或)N+M₀的晚期膀胱癌患者根治性膀胱切除術(shù)后5年生存率僅為25%~30%,為了延緩復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,必須在高危患者中采用輔助化療。

     目前共有6項(xiàng)膀胱切除術(shù)后輔助化療的臨床隨機(jī)試驗(yàn),這些試驗(yàn)的病例數(shù)都太少,從49例至108例不等。雖然如此,還是有2項(xiàng)試驗(yàn)提示術(shù)后輔助化療對(duì)晚期膀胱癌患者有生存益處。在Skinner等人進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)中,pT_3-4a期或淋巴結(jié)陽(yáng)性的膀胱癌患者在手術(shù)后被隨機(jī)分入輔助化療組(順鉑+環(huán)磷酰胺+多柔比星,共4個(gè)療程)和無(wú)化療組。輔助化療組的中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于無(wú)化療組(4.3年對(duì)2.4年,P=0.006)。對(duì)該試驗(yàn)的批評(píng)意見(jiàn)包括選擇偏倚(498例合格患者中僅有91例被納入研究),很多患者沒(méi)有接受分配的治療。

     Stocle等的隨機(jī)試驗(yàn)將相似的危險(xiǎn)患者隨機(jī)分配到輔助化療組(MVAC方案)和無(wú)化療組。該試驗(yàn)在只納入49例患者后就提前中止,此時(shí)輔助化療組的3年生存率已顯著高于無(wú)化療組(63%對(duì)13%,P=0.002)。這些試驗(yàn)最近報(bào)告的10年生存率資料仍然顯示,輔助化療組的下列指標(biāo)都優(yōu)于無(wú)化療組:無(wú)腫瘤進(jìn)展生存率(44%對(duì)13%,P=0.002),疾病特異生存率(42%對(duì)17%,P=0.007)和總生存率趨勢(shì)(27%對(duì)17%,P=0.07)。

     其他的隨機(jī)試驗(yàn)并沒(méi)有證實(shí)輔助化療存在明顯益處,但這些試驗(yàn)病例數(shù)均不夠。一項(xiàng)納入6項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)491例患者的薈萃分析提示,輔助化療相對(duì)于無(wú)化療組,膀胱癌死亡危險(xiǎn)能相對(duì)降低25%。

     到目前為止還沒(méi)有比較肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌新輔助化療和術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。Millikan等進(jìn)行的一項(xiàng)研究將140例患者隨機(jī)分配為2組,一組接受2個(gè)療程MVAC新輔助化療+手術(shù)+3個(gè)療程輔助化療,另外一組接受手術(shù)+術(shù)后MVAC輔助化療5個(gè)療程。兩組的預(yù)后沒(méi)有顯著差異,中位隨訪時(shí)間6.8年時(shí)仍然有58%患者無(wú)瘤生存。但是,在新輔助化療組有97%的患者接受了至少2個(gè)療程的化療,而在輔助化療組僅有77%的患者接受了至少2個(gè)療程的化療。輔助化療組預(yù)計(jì)開(kāi)始化療時(shí)間為手術(shù)后84天,但實(shí)際上因?yàn)榛颊咝g(shù)后恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng),化療開(kāi)始時(shí)間延誤到術(shù)后103~114天。另外,術(shù)前化療使腫瘤完全切除率上升,手術(shù)邊緣腫瘤陽(yáng)性的比例從無(wú)新輔助化療者的11%下降到有新輔助化療者的2%。

    化療方案選擇

     雖然MVAC方案已被證實(shí)為治療膀胱癌的有效方案,但該方案的顯著毒性限制其在某些患者中的使用。在晚期和轉(zhuǎn)移性膀胱移行細(xì)胞癌患者中,采用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療的緩解率、長(zhǎng)期生存率與MVAC接近,但毒性更小,患者能更好耐受。雖然至今吉西他濱聯(lián)合順鉑方案的療效沒(méi)有得到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證。但該方案因毒性小而廣受歡迎,臨床上應(yīng)用更廣泛。

    高質(zhì)量手術(shù)和生存率

     根治性膀胱切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)對(duì)浸潤(rùn)性膀胱癌的預(yù)后起主要影響。誰(shuí)做的手術(shù),在哪家醫(yī)院做的手術(shù),手術(shù)質(zhì)量如何都影響患者預(yù)后。最近調(diào)查顯示,在手術(shù)容量小的醫(yī)院進(jìn)行膀胱切除術(shù)的死亡率高于手術(shù)容量大的醫(yī)院(3.1%對(duì)0.7%)。有經(jīng)驗(yàn)的泌尿科醫(yī)師主刀的膀胱切除術(shù)比沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師取得更好的效果,患者長(zhǎng)期生存率增加,術(shù)后并發(fā)癥減少。

    選擇最佳策略

     對(duì)肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的最佳治療旨在防止局部復(fù)發(fā)、降低轉(zhuǎn)移率、提高生存率。目前證據(jù)提示,聯(lián)合含鉑方案化療加高質(zhì)量的根治性手術(shù)可更好達(dá)到這些目標(biāo)。由于手術(shù)后患者行為狀態(tài)差、出現(xiàn)并發(fā)癥、術(shù)后恢復(fù)延緩、患者需要時(shí)間適應(yīng)新的排尿裝置、情緒抑郁等影響術(shù)后輔助化療的開(kāi)始。所以Herr等認(rèn)為,新輔助化療再加上高質(zhì)量的根治性膀胱切除術(shù)(并盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù))是治療肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的最佳策略,但在臨床上應(yīng)用,要注意結(jié)合各個(gè)患者的不同情況,隨時(shí)調(diào)整治療方案以做到個(gè)體化治療。