多發(fā)性骨髓瘤治療最新進展與未來發(fā)展方向

    多發(fā)性骨髓瘤是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，復(fù)發(fā)患者缺乏有效治療方案是當(dāng)前該病的主要死亡原因。2006年7月，在上海舉行的第四屆全國血液高峰論壇上，國內(nèi)外知名專家對多發(fā)性骨髓瘤的治療新進展進行了廣泛深入的討論，而榮獲多項國際大獎的新藥——硼替佐米（萬珂）則成為討論的主要熱點。

    歐洲著名骨髓瘤/白血病專家、法國南特大學(xué)醫(yī)院Harousseau教授系統(tǒng)地闡述了多發(fā)性骨髓瘤治療的最新進展與未來方向，以下對Harousseau教授的報告要點作重點介紹。

    多發(fā)性骨髓瘤（MM）的化療始于上世紀60年代，此后30年中，馬法蘭聯(lián)合潑尼松（MP）一直是MM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。直到1996年，才有研究證實，大劑量化療加干細胞移植（SCT）確實可為患者帶來益處。近5年來，對疾病機制認識的深入和一些新藥的出現(xiàn)，使得MM的治療發(fā)生了劃時代變化，患者的生存預(yù)后得到顯著改善。

更高的完全緩解預(yù)示著更長的生存期

    既往MM的治療手段比較單一，65歲以下患者首選大劑量化療加自體干細胞移植（ASCT），65歲以上患者選擇MP等常規(guī)化療。但MP等常規(guī)化療方案的總有效率較低，且很少有患者能達到完全緩解（CR），而CR對于患者的生存意義重大。

    IFM90研究根據(jù)患者緩解情況進行分組分析。結(jié)果顯示，CR或非常好的部分緩解（VGPR）患者5年生存率顯著高于獲得PR患者，更高于未達到PR的患者，即患者生存率的提高與是否取得完全緩解緊密相關(guān)。這一結(jié)果非常重要，它意味著，更高的CR率預(yù)示著更長的生存期。

    此外有研究表明，與采用單次ASCT相比，采用雙次ASCT可獲得更高的無事件生存率（EFS）和總生存率（OS）；而且，雙次ASCT的生存獲益也是通過提高CR率實現(xiàn)的。

 新藥治療MM的最新研究進展

    近5年來，MM的治療由于新藥的出現(xiàn)發(fā)生了劃時代變化。沙利度胺、硼替佐米（萬珂）、lenalidomide陸續(xù)被批準(zhǔn)用于治療MM。

    萬珂作為第一個蛋白酶體抑制劑，自誕生以來，即受到全球醫(yī)藥行業(yè)的普遍關(guān)注。2003年，鑒于該藥卓越的臨床療效，美國FDA以快速審批的方式批準(zhǔn)萬珂用于多發(fā)性骨髓瘤的治療；其后，萬珂在歐洲、韓國、中國等地陸續(xù)上市。

    萬珂的泛素－蛋白酶體通路作用機制榮獲2004年諾貝爾化學(xué)獎，該藥2006年又榮獲制藥業(yè)最高殊榮——國際Prix Galien大獎，引起全世界醫(yī)藥學(xué)家的矚目。萬珂可抑制蛋白酶體對細胞內(nèi)多種重要調(diào)節(jié)蛋白的降解，阻斷NF-κB等多個通路，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；此外，萬珂還作用于骨髓瘤微環(huán)境，抑制瘤細胞在微環(huán)境的生長和存活。

萬珂單藥治療復(fù)發(fā)MM療效顯著

     Ⅱ期臨床研究（SUMMIT和CREST研究）表明，復(fù)發(fā)難治性MM患者采用萬珂治療能顯著提高有效率，延長生存期。

    萬珂治療MM的Ⅲ期臨床研究（APEX研究）對比了萬珂與大劑量地塞米松治療MM的療效和安全性，入組的復(fù)發(fā)難治性MM患者總數(shù)超過600例。最初分析（中期分析）表明：萬珂組的總有效率達38％，顯著高于地塞米松組（18％，P<0.0001）。2005年美國血液病學(xué)會（ASH）年會上，該研究最新分析結(jié)果顯示，萬珂組總有效率從38％提高到43％，CR＋nCR的患者比例也從13％提高到16％，這是因為隨著療程的延長，部分患者的療效進一步得到了提高，從而提高了萬珂組的最終療效。另外，作為對照的地塞米松組的CR＋nCR率不到2％，這預(yù)示著萬珂組患者將獲得更好的生存。

    該研究的生存分析表明 ，萬珂組更具生存優(yōu)勢。由于中期分析時，萬珂組的療效顯著優(yōu)于地塞米松組，本研究被提前中止，使得地塞米松組患者可以轉(zhuǎn)換到萬珂組接受更好的治療。即使有>62%的地塞米松組患者轉(zhuǎn)入到萬珂組接受治療，在生存分析中，萬珂組仍然顯示出了明顯優(yōu)勢。萬珂組中位生存期顯著長于地塞米松組，分別為30個月對24個月（P=0.0272）；1年生存率也顯著高于地塞米松組，分別為80％對67％（P=0.0002）。這表明，相對于大劑量地塞米松而言，萬珂治療的生存優(yōu)勢明顯，如果患者從入組一開始即接受萬珂治療，生存獲益更多。

    萬珂起效很快，中位顯效時間為1.2個月，86％的患者在4個療程內(nèi)獲得初步療效。另一方面，萬珂的最初療效不一定是最大療效，最大療效可在更長的持續(xù)治療中獲得，例如約20％的有效患者在8個或更多療程后獲得最大療效。

APEX研究另一重要結(jié)論是：亞組分析顯示，與多次復(fù)發(fā)患者比較而言，首次復(fù)發(fā)者應(yīng)用萬珂緩解率更高，疾病進展時間（TTP）更長。也就是說，在疾病的較早階段應(yīng)用萬珂，患者的緩解率更高，生存受益更大。正是基于此研究結(jié)果，美國FDA批準(zhǔn)萬珂作為多發(fā)性骨髓瘤的二線治療用藥。

     APEX研究提示，治療復(fù)發(fā)難治性MM患者，萬珂療效持續(xù)優(yōu)于大劑量地塞米松，可獲得更高緩解率和更長生存期；在治療的更早階段應(yīng)用萬珂，能取得更佳療效。依據(jù)APEX研究結(jié)果，萬珂被批準(zhǔn)用于首次復(fù)發(fā)患者的治療。

萬珂治療MM高危人群仍保持較好療效

     萬珂應(yīng)用于高危、有合并癥或癥狀性MM患者的研究表明，在高危、低危患者中，無論年齡≥65歲還是<65歲，無論β2微球蛋白>2.5 mg/L還是≤2.5 mg/L，無論是難治性患者還是非難治性患者，萬珂的療效是一致的；盡管13q缺失是常見的預(yù)后不良因素，但萬珂在此類患者中仍顯示出較好療效。

     萬珂治療腎功能不全MM患者安全有效

     Ⅱ期臨床研究SUMMIT和CREST亞組分析顯示，腎功能受損患者應(yīng)用萬珂出現(xiàn)的不良反應(yīng)與腎功能正常患者相似，平均血清肌酐不受萬珂影響，這部分患者的緩解率與SUMMIT研究中患者的總體緩解率相似。

     美國一項納入5個腫瘤中心的回顧性研究表明，萬珂單藥或聯(lián)合治療腎衰需要透析的患者是安全的，獲得的緩解率與其他研究結(jié)果相當(dāng)。

     新藥治療MM時主要不良反應(yīng)的匯總比較

    萬珂的不良反應(yīng)主要集中在消化道，但嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率較低。萬珂治療相關(guān)的周圍神經(jīng)病變在大部分患者中是可逆的，依據(jù)劑量調(diào)整方案可很好地加以控制；中性粒細胞減少等發(fā)生率很低，無傳統(tǒng)化療藥物常見的脫發(fā)、黏膜炎、多臟器損害等不良反應(yīng)，提示萬珂安全性較好，可與多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。

    沙利度胺較常見的不良反應(yīng)包括周圍神經(jīng)病變（經(jīng)常不可逆）、深靜脈血栓、肺栓塞、胃腸道毒性和致畸等，lenalidomide的周圍神經(jīng)病變不常見，但仍然有深靜脈血栓、肺栓塞和胃腸道毒性等不良反應(yīng)，是否致畸尚未有定論。

萬珂聯(lián)合方案治療MM療效喜人

     萬珂安全性好，并且和多種化療藥物聯(lián)合具有療效疊加和協(xié)同效應(yīng)，故而萬珂的聯(lián)合方案日益受到重視。有關(guān)萬珂的聯(lián)合方案有多個Ⅱ期臨床試驗研究正在進行之中，聯(lián)合用藥包括地塞米松、馬法蘭、沙利度胺、環(huán)磷酰胺等。萬珂聯(lián)合方案的顯效率為50％～80％，其中CR＋nCR率為10％～40％。較高的CR＋nCR率顯然對生存期的延長具有重要意義。

移植在MM治療中的未來地位

     移植前應(yīng)用萬珂作為誘導(dǎo)方案取得的CR率顯著高于目前的常規(guī)方案。

     Harousseau教授領(lǐng)導(dǎo)進行的Ⅱ期臨床研究采用萬珂聯(lián)合地塞米松用于初治MM患者（48例）。4個療程后，CR率為21％，VGPR率為10％，因此顯效率達31％；而以往研究顯示，VAD方案的顯效率不到15％。更重要的是，48例患者中的45例成功進行了干細胞采集，患者耐受性較好。該研究成為萬珂聯(lián)合地塞米松與VAD方案比較的Ⅲ期臨床研究的基礎(chǔ)。

     將常規(guī)SCT方案與萬珂誘導(dǎo)方案進行比較發(fā)現(xiàn)，包含萬珂的誘導(dǎo)方案可以取得比常規(guī)方案更高的CR率，其中減量PAD（萬珂1.0 mg/m2聯(lián)合多柔比星、地塞米松）誘導(dǎo)方案取得的CR＋nCR率達54％，與PAD（萬珂1.3 mg/m2聯(lián)合多柔比星、地塞米松）方案的CR＋nCR率相似，但毒性反應(yīng)大大減小。萬珂聯(lián)合馬法蘭方案結(jié)果更令人鼓舞，移植后CR率達31％，CR＋VGPR率達77％。另外，萬珂聯(lián)合化療方案并沒有增加骨髓毒性。

老年MM患者的新治療方法

     無法進行ASCT的老年MM患者一直采用MP方案，在此基礎(chǔ)上加入萬珂能極大提高療效。兩項研究表明，萬珂聯(lián)合MP方案起效迅速，1個療程后62％達到PR，8%達到CR＋nCR；最佳療效出現(xiàn)的中位時間為第5個療程，顯效率為（CR＋nCR＋PR）86％，CR＋nCR率達43％，這一數(shù)字與單次ASCT獲得的CR率相當(dāng)。因此，加用萬珂的聯(lián)合化療方案能顯著改善無法進行ASCT老年患者的預(yù)后。MPV（萬珂、馬法蘭、潑尼松）的國際大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗正在進行中，MPV方案有望替代MP方案，成為老年MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

小 結(jié)

     包括萬珂在內(nèi)的新藥聯(lián)合其他化療方案，能明確改善多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后，對于復(fù)發(fā)患者，能提高CR率，延長疾病進展時間，進而延長總生存期，并改善生活質(zhì)量。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累，在不久的將來，這些新藥有望替代目前的常規(guī)治療方案，成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，更好地改善患者的生存預(yù)后，為患者帶來更多的生存希望。