肺癌靶向治療研究進展

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/8/8 10:20:00

中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕王燕李勇張湘茹

治療現狀

根據美國NCCN的診療規范，治療晚期NSCLC的主要目的是延長患者生存時間，減緩癥狀，維持或改善生活質量，雖不能治愈癌癥，但可使癌癥變成慢性。

一線治療

包括長春瑞濱、紫杉醇、健擇、多西紫杉醇在內的新藥，其與鉑類的兩藥聯合化療是目前晚期非小細胞肺癌的標準一線治療。對于非鱗癌、無咯血史、無中樞神經系統轉移、目前未進行抗凝治療的患者，推薦在化療的基礎上加用貝伐單抗。美國FDA批準貝伐單抗＋紫杉醇＋卡鉑作為晚期NSCLC的一線治療方案，并列入到NCCN治療指南中。2007年ASCO會議上又有一項1043例非鱗癌晚期NSCLC患者參加的雙盲、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗結果顯示：健擇+卡鉑+貝伐單抗三藥聯合，療效優于單純化療（健擇+卡鉑），有效率從20%提高到30%，疾病進展風險下降30%。因此健擇+卡鉑+貝伐單抗有望成為歐盟的標準一線方案。此外，培美曲塞+卡鉑+貝伐單抗一線治療晚期NSCLC的前期臨床試驗獲得了55%的有效率，有希望通過大規模隨機對照研究成為一線治療的候選。

二線治療

在一線治療期間或之后疾病進展的患者，單藥多西他賽或酪氨酸激酶抑制劑或培美曲塞，可作為二線藥物。2000年NCCN指南推薦單藥多西紫杉醇為標準二線治療藥物。2005年，培美曲塞被FDA批準為二線用藥。此后埃羅替尼也通過了FDA的批準。

三線治療

目前，NCCN指南沒有推薦標準的三線藥物，但吉非替尼和厄洛替尼在二線/三線治療中表現18%～21%的有效率和大約50%的疾病控制率，因此對于二線治療中未用過酪氨酸激酶抑制劑的患者，可作為三線治療。

臨床實踐

2006年，我國根據美國NCCN的診療規范，在中國臨床實踐的基礎上發行了具有中國特色的CNCCN指南。首先在一線治療中，化療+貝伐單抗改為化療+抗血管生成藥物，包括貝伐單抗、恩度和參一膠囊；其次，吉非替尼應作為標準的二線/三線治療。

吉非替尼

是最早進入臨床研究的表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。2006年第一版中國NCCN把吉非替尼作為標準的二線治療。值得欣慰的是，亞洲進行的多個臨床研究已證實，無論是一線還是二線、三線治療，吉非替尼在晚期NSCLC的特定人群中均顯示出卓越的效果。最近分析表明，其中具有EGFR突變和拷貝數高的患者療效較好。我們以年齡、病理類型、吸煙狀況和基因突變為基本元素，嘗試建立一個量化的預測吉非替尼療效的模型。其中病理類型最重要，對近期療效的影響是其他因素的2倍。根據模型評分可以預測吉非替尼治療的效果并作出是否選擇吉非替尼治療的決策。

厄洛替尼

可選擇性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶，并減少EGFR的自身磷酸化作用，從而導致細胞生長停止和走向凋亡。與吉非替尼相似，腺癌和不吸煙的女性患者，在厄洛替尼治療中獲益較明顯。

BR21臨床試驗中埃羅替尼與安慰劑對比治療研究結果顯示，埃羅替尼可延長晚期化療失敗的NSCLC患者的生存時間，因此美國FDA已經批準埃羅替尼作為晚期NSCLC的二線治療。

索拉非尼

是一種新穎的多靶點抗腫瘤藥物。它具有雙重的抗腫瘤作用：一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和PDGF受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。

凡德他尼

也是多靶點酪酸激酶抑制劑（TKI），可同時作用于腫瘤細胞上皮生長因子受體（EGFR）、血管內皮生長因子受體（VEGFR）和RET酪氨酸激酶。一項臨床研究結果表明，與吉非替尼相比，凡德他尼明顯地延長了有效率和無進展生存率（PFS）。此外，評價凡德他尼聯合紫杉醇（200 mg/m2）＋卡鉑（AUC＝6）一線治療ⅢB~Ⅳ期NSCLC的初步試驗結果可以看出，凡德他尼并沒有明顯增加不良反應。

參一膠囊

實驗研究表明，它具有抗腫瘤新生血管的作用，抑制基質金屬蛋白酶的表達，干擾內皮細胞與細胞外基質的相互作用，阻止腫瘤血管網的形成，并能抑制腫瘤組織VEGF的表達。

血管內皮抑素（恩度,YH-16）

為我國生產的重組人血管內皮抑制素注射液。臨床治療不能手術的初治或復治的NSCLCⅢ期多中心雙盲對比研究結果表明：恩度＋順鉑（NP）與單NP方案比較，NP+YH-16組和NP組的有效率分別為35.4%和19.5%（P＜0.01），中位TTP分別為6.3個月和 3.6個月（P＜0.001），1年生存率分別為62.8%和31.5%，中位生存期分別為14.9個月和9.9個月。YH-16與NP方案聯合具有協同作用，且不增加NP的不良反應。YH-16與NP聯合是一種安全、有效的晚期非小細胞肺癌治療方案，具有一定臨床應用前景。

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