老年晚期非小細胞肺癌的化療現狀及展望

    近年肺癌的發病率及病死率逐年上升，在發達國家及我國大中城市已居惡性腫瘤死因首位。其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌的80%-85%，就診時約75%已屬ⅢB-Ⅳ期，姑息性化療是主要的治療手段。

    Owonikoko報道50%的肺癌新發病例年齡>70歲。70歲以上的肺癌患者雖在臨床表現、分期、狀態評分（performance status，PS）、病理等特點上與70歲以下人群相似，但生理功能及耐受性卻明顯下降，且往往合并慢性基礎疾病，其化療有特殊性。

    第三代含鉑聯合化療是70歲以下晚期NSCLC一線治療的標準方案。老年人耐受化療的能力減低，故含鉑標準方案在老年患者中的應用受到質疑。在實際工作中，老年患者也常面臨著治療不足或者治療過度的風險。本文就老年晚期NSCLC的化療現狀綜述如下。
    1 單藥化療
    第三代細胞毒藥物長春瑞濱（vinorelbine，NVB）、吉西他濱（gemcitabine，GEM）、紫杉類均有前瞻性老年特異性臨床研究數據。ELVIS是第一個針對老年晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗，入組患者191名（≥70歲）隨機接受NVB或最佳支持治療。結果顯示NVB單藥組患者的生活質量優于支持治療組，且生存獲益（中位生存期：28周 vs 21周，P =0.03）。

    NVB的耐受性也較好，患者中僅10%發生3/4度白細胞減少，1%發生2/3度血小板減少，16%發生貧血。回顧性研究顯示GEM的療效及毒性在老年組和非老年組無統計學差異，針對老年人的Ⅱ期臨床研究顯示GEM單藥化療有效率為21%-38%，中位生存期為6.8-9個月，毒性反應可以預見并能接受。延長GEM的輸注時間（10 mg/m2/min）未能提高其療效，且加大骨髓毒性及嘔吐反應，不建議在老年NSCLC患者中使用。

    紫杉類在老年晚期NSCLC的治療中也具有較好的活性和耐受性。有研究顯示紫杉醇（paclitaxel，PTX）單藥治療晚期NSCLC有效率為16%，中位生存期6.8個月，較最佳支持療法延長了2個月。

    回顧性研表明，PTX 210 mg/m2，每3周重復，雖其有效率及中位生存期在老年組及非老年組無差異，但3/4度中性粒細胞減少發生率在老年組更高（89.3% vs 73.9%，P =0.13）。近來針對老年晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究顯示紫杉醇周療方案（80 mg/m2）安全性好，無3/4度骨髓抑制，2/3度乏力是主要的毒副反應，發生率為29%。中位疾病進展時間為5個月。

    提示PTX周療方案在增加劑量密度的同時降低了骨髓毒性，對老年人較3周給藥模式有更好的治療優勢。WJTOG 9904入組晚期NSCLC患者182名（中位年齡76歲），目的是檢測多西紫杉醇（docetaxel，DOC）較NVB是否能延長老年晚期NSCLC患者的生存期。研究表明DOC與NVB相比，延長了無進展生存期（5.5個月 vs 3.1個月，P <0.001），提高了有效率（22.7% vs 9.9%，P =0.019）。

    雖然DOC組的中位生存期略長（14.3月 vs 9.9月，P =0.138），但兩組差異無統計學意義。該研究提示在老年晚期NSCLC的治療中，DOC至少不劣于NVB。培美曲賽是一種新型抗葉酸代謝細胞毒藥物。

    大型Ⅲ期臨床研究顯示在晚期NSCLC二線治療中培美曲賽療效與多西紫杉醇相似，但毒副反應明顯降低，提示老年人接受二線培美曲賽化療的合理性。正是基于其良好的療效和低毒的特性，對老年人的一線研究也在進行中，Ⅱ期研究表明對于老年人或不能耐受含鉑化療的NSCLC患者，應用培美曲賽一線治療耐受性好，無進展生存期達3.3個月。
    基于上述研究結果，第三代新藥單藥化療是非選擇性老年晚期NSCLC患者的推薦治療用藥。Ⅱ期臨床研究顯示單藥GEM、NVB、DOC對于老年晚期NSCLC有相似的療效及耐受性。故在選擇用藥時更應考慮其它問題，如藥物的毒性、藥物代謝、患者臟器功能及伴發疾病等。
    2 非鉑類聯合化療
    由于第三代單藥在老年晚期NSCLC治療中療效及耐受性較好，兩藥聯合治療受到關注。兩項Ⅲ期臨床試驗對比了NVB聯合GEM與單藥的療效，其中一項入組病人120名。試驗提前結束，因為中期分析顯示，聯合組與NVB單藥組相比在生存期上具有絕對優勢（MST：29周 vs 18周，P <0.01）。

    然而，此項試驗中NVB單藥18周的中位生存期遠低于既往28周-38周的研究結果。MILES是目前最大的一項針對老年人的多中心隨機Ⅲ期臨床試驗，698名患者參加了研究，中位年齡為74歲。結果顯示聯合用藥組（NVB+GEM）與單藥組（NVB or GEM）相比，在中位疾病進展時間（19周 vs 18周 vs 17周）、中位生存期（30周 vs 36周 vs 28周）及1年總生存率（30% vs 38% vs 28%）上均無明顯差異。

    3組患者生活質量也相似，但聯合用藥組毒副作用更大。該研究認為對于老年晚期NSCLC患者而言，NVB或GEM單藥治療在綜合優勢上優于兩藥聯合方案。一項Ⅲ期臨床研究比較了DOC聯用GEM與DOC單藥在老年人及PS2的患者的療效。結果顯示兩組在中位生存期，1年生存率上無差別，聯合用藥組的骨髓毒性高于單藥組。

    此試驗進一步肯定了MILES的結論：單藥與非鉑雙藥聯合療效相似，但較易耐受。然而SICOG 9909得出的結論與MILES相反。該研究入組患者264名，其中83%年齡>70歲且PS≤2，17%年齡<70歲且PS=2。Charlson評分≥3的患者僅占6%。研究表明聯合用藥組（GEM+NVB or GEM+PTX）優于單藥組（GEM or PTX）。

    聯合用藥組中位生存期和1年生存率分別為9.2個月（95%CI：7.6-10.8）和39%，對比單藥組為5.7個月（95%CI：3.9-7.5）和28%，有統計學差異（P =0.028）。毒性反應兩組無明顯差別。其結論與MILES相矛盾的原因可能有：入組MILES的患者合并癥更多，其中有4種以上合并癥的患者占1/4。

    此外，MILES聯合用藥組劑量略低于單藥組。研究者認為PS評分差是不良預后的獨立預測因素，非鉑雙藥聯合應僅限于ECOG PS≤1的老年患者。GEM聯合PTX治療指數高，可用于治療老年晚期NSCLC。此外，基于Charlson評分選擇患者能提高患者的耐受性。研究結果的差異本身也說明老年人是異質性非常大的人群。
    非鉑聯合化療在老年晚期NSCLC的治療地位尚有爭議。總體而言，非鉑聯合化療較單藥對PS評分要求更高，化療相關毒副反應的發生率也更高。因而對于PS不佳、多器官功能衰退的老年患者，非鉑藥物聯合不優于單藥。
    3 含鉑聯合化療
    鉑類有顯著的骨髓、腎臟及神經毒性。雖然有證據表明順鉑（DDP）的藥代與年齡無明顯相關性，但有研究顯示老年人應用DDP骨髓毒性更大，且DDP相關死亡的風險更大。

    與DDP相比，卡鉑（CBP）的神經毒性、腎毒性及嘔吐反應要低，可以作為DDP的替代，但其骨髓毒性仍是不容忽視的問題。至今沒有針對老年人的前瞻性Ⅲ期臨床研究證實老年人同樣能從含鉑聯合化療中受益。目前支持含鉑聯合化療在老年晚期NSCLC應用的證據主要來自對多個大型臨床試驗的老年亞組的回顧性分析。

    ECOG5592是針對NSCLC含鉑化療方案（DDP/VP16，DDP/PTX）的Ⅲ期試驗，共入組患者574名，其中86名年齡>70歲。老年組與非老年組在有效率（21.5% vs 23.5%，P =0.66）、疾病進展期（4.37個月 vs 4.3個月，P =0.29）及中位生存期（9.05個月vs 8.53個月，P =0.29）上無統計學差異。

    但老年組發生3/4度白細胞減少幾率較高（42% vs 17%，P <0.01）。對Ⅲ期臨床研究ECOG1594及TAX326的回顧性分析均得出相似。結論：行為狀況好的老年人運用含鉑聯合化療后，與非老年人群相比療效相似，毒副作用稍高，但能耐受。

    值得注意的是上述試驗是針對普通人群設計的，只有少部分經篩選的老年人入組，所占比例不到20%，試驗結果不能除外選擇性偏移的影響，故有待針對老年人的前瞻性試驗證實上述結論。其中尋找合適的劑量及聯合方案以獲得較好的耐受性和療效是關鍵。
    MILES-2P是針對老年晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究，用于尋找含鉑聯合方案中鉑的合適劑量及評價聯合方案的可行性，為設計含鉑聯合方案在老年晚期 NSCLC中應用的Ⅲ期研究做準備。Ⅰ/Ⅱ期試驗分別入組患者（PS≤1）38名和121名。研究顯示DDP 60 mg/m2聯合GEM，及DDP40 mg/m2聯合NVB用于此類患者的有效性及安全性均較好。有效率分別為43.5%及36.1%。嚴重不良反應的發生率分別為：16.7%及18%。

    該試驗結果顯示低劑量DDP聯合GEM可以作為與單藥比較的Ⅲ臨床研究的候選方案。
    Ramalingam等對入組Ⅲ期臨床試驗的136名老年患者進行亞組分析顯示，CBP聯合PTX周療方案與標準三周方案療效相似，但Ⅲ度周圍神經病變，及惡心嘔吐反應發生率較低，老年患者耐受性較好。
    前針對老年人設計的以鉑為基礎的研究還不多，但就已有的數據而言，減量方案及單周方案有較好的安全性及有效性，可用于器官功能較好的老年人。回顧性分析不推薦在老年患者中使用貝伐單抗聯合含鉑化療，因為加入貝伐單抗無額外生存優勢且具有更高的毒性。

    此外，2008年ASCO年會上，日本的一項回顧性研究顯示含鉑化療與單藥相比無生存優勢（中位生存期：10.4個月 vs 9.9個月，P =0.3647），對比含鉑化療與單藥在老年晚期NSCLC療效的前瞻性研究正在進行。
    4 老年個體化治療趨勢及老年評估
    第三代藥物單藥化療仍然是目前治療非選擇性老年晚期NSCLC患者的推薦方案，可提高患者生存期、改善生活質量。而對于部分一般狀況較好的老年患者可耐受兩藥聯合治療方案并從中獲益。

    然而，老年NSCLC患者的預后仍較差。化療的療效也遭遇瓶頸，不同方案的比較僅表現為毒性反應的差異，而生存期相似。為提高老年人的治療效果，個體化治療是發展趨勢，其中應用藥物基因組學及綜合老年評估以提高療效及患者的耐受性是關鍵。
    藥物基因組學方面，關于晚期NSCLC研究較多的基因為切除修復交叉互補基因1（ERCC1）和核苷酸還原酶調節因子1（RRM1）。修復鉑造成DNA損傷的主要途徑是核苷酸切除修復，ERCC1是修復過程的限速酶，其高表達與鉑類耐藥有關。GEM通過抑制核苷酸還原酶的活性從而間接抑制DNA合成。

    RRM1是核苷酸還原酶的亞結構，其過表達與GEM耐藥有關。Simon設計了根據RRM1和ERCC1的表達情況進行選擇性用藥的Ⅱ期臨床研究。試驗分為4組：RRM1低表達而ERCC1高表達用GEM+DOC；RRM1高表達而ERCC1低表達用DOC+CBP；二者均高用DOC+NVB；二者均低用GEM+CBP。60名晚期NSCLC患者完成治療，整組的有效率為44%，1年生存率為59%，中位生存期為13.3個月，結果好于一般的鉑聯合三代新藥的報道，說明根據基因表達決定用藥的合理性。

    近期的一項Ⅲ期臨床試驗證實了上述觀點。該實驗入組Ⅳ期NSCLC病人444名。試驗組依據ERCC1mRNA的表達情況用藥：高表達者用GEM+DOC；低表達者用DDP+DOC。對照組方案為DDP+DOC。結果顯示試驗組療效高于對照組（有效率：50.7% vs 39.3%，P =0.02）。目前尚未見專用于老年晚期NSCLC個體化治療的臨床研究報告，但上述針對一般人群的研究結果令人鼓舞，故基于藥物基因組學的個體化治療也有望成為老年患者的治療模式。
    衰老是高度個體化的過程，老年人的健康狀況需要特殊的評價體系。單一的行為狀況評分難以反應其整體狀況。綜合老年評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）是一種較完整的評估，包括：一般醫學狀態、日常生活功能、認知功能、情感狀況、營養、藥物等方面，找出可治療的健康問題以增進健康。

    薈萃分析顯示CGA能提高功能狀態，減少住院時間。一項有關CGA的前瞻性研究指出PS評分用于評價老年腫瘤患者的功能狀態有局限性。研究顯示PS評分和合并癥沒有相關性。

    此外，PS<2的患者中9.3%存在日常生活（activity of daily living，ADL）障礙，37.3%存在工具式日常活動（instrumental activities of dailyliving，IADL）障礙，13%至少合并2種并發癥。故CGA較PS評分能更全面的評價老年人的功能狀況。

    Jatoi等研究表明對于老年晚期NSCLC，PS評分不能預測3度以上的化療副反應，而CGA的活動能力評分能較好的預測患者的耐受性。Maione等分析了入組MILES老年人的基礎狀況得出IADL評分及病人自我評估的生活質量能獨立預測預后。

    Maasa等復習相關文獻后認為CGA能更全面評價老年腫瘤患者的健康狀態，有助于減少治療決策的武斷性以及方便各個臨床研究間的比較，推薦CGA應用于老年腫瘤患者的治療和臨床研究中。但目前多數研究僅關注CGA評分在預測預后方面的作用，基于CGA制訂治療方案的研究尚缺乏，其對生存期的影響還不確定。此外，目前CGA項目繁多，其簡易形式有待開發。
    5 展望
    年齡不是化療的禁忌癥，，老年晚期NSCLC患者能從合理的化療方案中獲益。此外，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinasesinhibitor，EGFR-TKI）如吉非替尼、厄羅替尼，由于毒副作用低，攝入途徑方便，可為老年患者的另一種選擇。近期的兩項Ⅱ期研究顯示EGFR-TKI與單藥化療一線治療非選擇性老年晚期NSCLC患者的療效相似，但EGFR-TKI組患者耐受性更好。
    老年人群異質性大，更應強調治療的個體化。其中運用藥物基因組學來選擇藥物的適用人群有望為突破目前化療的瓶頸提供新途經。此外，綜合老年評估能更全面評估老年人的功能狀態，有助于提高治療的耐受性，并能為有多種健康問題的老年人提供整體治療。
    基于普通人群得到的證據不能機械的套用到大多數未經選擇的老年人中去。針對老年人設計的研究能更好的保護老年人，特別是>80歲的老年人，并能提供直接證據指導實踐。期待有更多針對老年人的臨床研究。

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