替吉奧在晚期頭頸部癌治療中的應用

   【摘要】在頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）的臨床治療中，替吉奧（S-1）可聯合其他化療藥物或者聯合放療組成多種方案對其進行治療，產生的不良反應能很好耐受。S-1聯合放療的方案也正逐漸應用于控制局部復發及遠處轉移，有關的治療研究也顯示出了很好的應用價值。

　　目前對于頭頸部的惡性腫瘤強調以手術為主的綜合治療，但不少患者在就診時腫瘤已經發展為晚期，已不具備手術指征。頭頸鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）對化學治療相對敏感，對于不能手術的晚期患者，可考慮采用化療、同期化放療、誘導化療和放療后輔助化療等多種治療模式，使患者能夠延長生存期，改善生活質量。

　　1 藥理作用
　　替吉奧（S-1）是一種復方抗癌藥，其主要成分是以替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按摩爾比1:0.4:1組成的口服復方制劑。其主要活性物質替加氟為5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-Fu）的衍生物，通過替加氟在體內轉變為氟尿嘧啶發揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶能夠提高血漿中5-Fu的濃度，并延長有效藥物濃度的保持時間；奧替拉西鉀可減少5-Fu對消化道黏膜的損害，抑制5-Fu的磷酸化，減少其對胃腸道的不良反應。在日本S-1于1999年首先被批準用于治療頭頸部腫瘤。與5-Fu比較，S-1能維持較高的血液濃度并提高抗癌活性；藥物毒性明顯減少；作為口服藥物也使治療過程更加方便。S-1在過去的幾年里已廣泛用于多種腫瘤的臨床治療，作為5-Fu的替代藥如今已成為晚期胃癌治療的一線藥物。從近年的相關文獻報道不難看出，S-1在晚期HNSCC的治療方面也日益受到重視。

　　2 S-1聯合鉑類
　　2.1 S-1聯合順鉑
　　在諸多化療方案中，順鉑（CDDP）和5-Fu的聯合應用被認為是治療HNSCC的經典化療方案。但5-Fu易在肝部被二氫嘧啶脫氫酶降解，在消化道磷酸化之后損傷胃腸道黏膜從而產生不良反應。而S-1在很大程度上克服了這些問題。Fujii等進行了Ⅰ、Ⅱ期的臨床試驗，對S-1聯合CDDP方案在治療過程中的最大耐受劑量和推薦劑量的具體用量進行了探討。入組的38例患者分為10例、28例2組，參與Ⅰ期試驗。具體方案：S-1 40 mg/m2，每天2次，1~14 d給藥；CDDP分為1組60 mg/m2和2組70 mg/m2，通過靜脈滴注給藥。。在CDDP1組中沒有發生劑量限制性不良反應，2組的6例有2例出現劑量限制性不良反應（乏力或腹瀉）。Ⅰ期用藥結果尚未達到最大耐受劑量，推薦Ⅱ期試驗采用2組70 mg/m2的劑量。參與Ⅱ期試驗的34例（包括參與Ⅰ期試驗的6例患者）治療后，部分緩解率達44.1%（15/34），最佳緩解率達67.6%（23/34）。中位生存期為16.7個月，1年生存率為60.1%（20/34）。≥Ⅲ級的不良反應應為厭食（26.5%）、惡心（14.7%）、中性粒細胞和血小板減少（11.8%）以及貧血和疲乏（8.8%）。結果表明，S-1聯合CDDP治療晚期頭頸腫瘤的治療是一種有效的聯合方案，大部分患者能夠較好地耐受用藥后產生的不良反應。

　　2.2 S-1聯合奈達鉑
　　奈達鉑（nedaplatin，CDGP）作為第2代鉑類化合物，抗瘤譜廣，其胃腸道反應和腎毒性比順鉑更輕，與其他鉑類無完全交叉耐藥。以往的CDDP聯合5-Fu的方案要求患者住院化療。為此，Koqashina等試圖尋找一種門診患者使用的方案，目前已經完成了Ⅰ期的臨床試驗。S-1以固定劑量持續口服給藥14 d；奈達鉑在第8天開始從10 mg開始靜脈給藥，逐漸增加劑量，以期尋找到最大耐受劑量。出現的不良反應為中性粒細胞減少、血小板減少，治療有效率為57.1%。研究者認為，奈達鉑與口服S-1的聯合可應用于門診患者的治療以及對順鉑耐藥、不能耐受嚴重不良反應的化療患者。

　　3 S-1聯合多西紫杉醇
　　Ito等進行的有關S-1與多西紫杉醇（docetaxel，DOC）的用藥積累和不良反應的研究中，S-1以常規劑量給患者服用；DOC按照 1組40 mg/m2、2組50 mg/m2、3組60 mg/m2給藥。其結果劑量限制性不良反應在3組中發現2例。盡管在3組出現Ⅲ級不良反應的白細胞減少，但整體觀察到的不良反應表現并不嚴重。試驗結果數據推薦下一階段研究的用藥劑量為S-1 80 mg/m2；DOC 50 mg/m2、S-1聯合DOC的方案，亦可以應用于門診化療患者的治療處理。

　　4 S-1聯合放療
　　4.1 含S-1方案的同期放化療
　　同期放化療對HNSCC具有最佳的局部控制率，同時可有效提高生存率，減少遠處轉移率。這是由于化療藥物的使用增加了腫瘤細胞對放療的敏感性。同期放化療正在成為效果確切、被普遍接受的晚期不能手術切除的HNSCC的標準治療方案。在一項S-1聯合三維適形放療的研究中，38例口咽癌患者治療后的3年局部和區域控制率、無遠處轉移生存率、無瘤生存率和總生存率分別為75%（28/38）、80%（30/38）、65%（25/38）、80%（30/38）。按患者臨床分期評價局部和區域控制率，Ⅰ、Ⅱ級均為100%，Ⅲ期86%，Ⅳ期56%。≥Ⅲ級的不良反應有急性黏膜炎（發生率32%）、血液學毒性（發生率8%）。可見S-1聯合放療方案對于較早期的口咽癌患者療效明顯。但單藥應用的報道較少，更多的則是采用多藥聯合放療的方案。

　　盡管對于晚期頭頸腫瘤的具體方案還未達成一致，但無可置疑的是，同期放化療對局部控制病變有很好的療效，被公認為晚期HNSCC和器官保留治療中的標準治療方式之一。Ohashi等用S-1與CDGP聯合放療的方案治療31例患者，81%（25/31）的患者獲得完全緩解（CR），2年總生存率96%（29.7/31），無復發生存率94%（29.1/31）。主要不良反應為血液學毒性、黏膜炎及皮炎。采用同期放化療方案與傳統的CDDP聯合5-Fu方案比較，前者療效近似但不良反應更低，短期療效好。Morimoto等納入了16例Ⅱ~Ⅳ期喉鱗狀細胞癌的患者，實施了S-1與CDGP化療再聯合放療的方案。所以Ⅱ~Ⅳ期的患者得到持續完全緩解，全部都保留了喉功能。Ⅲ期的患者中有6例（占85%）獲得完全緩解。一項Ⅲ期臨床試驗的統計數據表明，大量的循證醫學證據顯示同期放化療能有效地提高無復發及遠處轉移的HNSCC患者生存率，尤其對患有喉癌的患者來說，這種聯合治療方案能更有效地保留喉的功能，提高患者生活質量。

　　4.2 含S-1方案的放療前誘導化療
　　越來越多的研究結果證實，誘導化療可以推遲和減少HNSCC的遠處轉移。從近期的文獻也不難看出，S-1聯合其他藥物實施誘導化療的應用價值也逐漸受到關注。

　　在一項S-1與CDDP聯合誘導化療的研究中，30例患者實施了2療程之后進行評估。29例對該治療方案有效（總有效率89.7%），9例完全緩解，17例部分緩解，2年總生存率79.2%。可見S-1聯合CDDP方案誘導化療的不良反應對于多數患者來說可以耐受，對治療原位進展期的HNSCC治療效果值得探討。

　　S-1也可與DOC聯合進行誘導化療。Nagai等通過超選擇性動脈內灌注治療的方式給空腔鱗狀細胞癌患者注入DOC 40~50 mg/m2，S-1按每天65 mg/m2，第1~14天給藥。局部有效率為100%，嚴重不良反應為白細胞減少和腦梗塞。日本的秋田大學醫院也使用S-1聯合DOC的方案為15例患者實施誘導化療，其中60%（9/15）的患者獲得局部緩解，包括了46.7%（7/15）獲得完全緩解的患者。僅發現中性粒細胞減少的不良反應。可見，S-1參與的化療方案，可認為是一種較安全的治療方案。

　　也有報道應用S-1、DOC和CDDP組成的3藥聯合的方案（TPS）方案對HNSCC進行誘導化療。Tahara等以Ⅳ級毒性反應為終點對40例患者進行評估。方案TPS依次按劑量每天70、70、80 mg/m2，給藥，3周給藥1次，出現感染、高膽紅素血癥的Ⅲ期毒性感染各1例。另外一組方案為TPS每天70、70、60 mg/m2，3周給藥一次，12例中有2例出現劑量限制性不良反應。6例達完全緩解，22例部分緩解，有效率70%。由此可見，參與Ⅰ期試驗的用藥劑量，Ⅱ期試驗劑量推薦為每天70、70、60 mg/m2。這一綜合抗腫瘤活性的治療方案通過不同機制藥物的共同作用，能最大化地殺滅腫瘤細胞，有很好的治療前景。

　　4.3 含S-1方案的放療后輔助化療
　　另有為數不多的國外文獻對S-1應用于放療后的化療效果進行了報道。一項研究選取的52例受試對象均為放療后無原位殘余癌、無淋巴結轉移及遠處轉移的進展期癌癥患者，所有患者以S-1常規劑量的一半堅持每天服藥。兩年后對這一方案進行評價：51例（占98.1%）有血液學毒性，但≥3級的僅2例（占3.8%），1級15例（占28.8%）。43位患者在沒有減少劑量的情況下完成了2年的治療。3年無病生存率、存活率為82.6%，94%。結果表明予放療后患者S-1持續低劑量輔助化療，其效果不亞于常規的用藥方案，該方案尤其適用于不良反應重且難以維持常規用藥的患者。

　　5 結語
　　由于HNSCC的復雜性，綜合治療被認為是對局部復發或進展期最有效的治療方法。治療可以選擇聯合化療方案，原則上選用高效低毒、不同作用機制的藥物聯合治療。放化療聯合的方式又以同期放化療方案的運用更為有意義。S-1作為第4代氟尿嘧啶類產物，治療方便且安全性好，使化療的依從性增加并且能較好地改善患者生活質量。對頭頸惡性腫瘤患者的局部區域及復發轉移治療具有較好的使用前景。但目前S-1在晚期HNSCC中的治療仍缺乏Ⅲ期、大規模、多中心的隨即對照試驗，因此還有待于更多更深入的相關臨床研究予以闡明。（參考文獻：國際腫瘤學雜志2012年2月第39卷第2期《替吉奧在晚期頭頸鱗狀細胞癌治療中的應用》張吉 馬靜 李曉江）

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