胰腺癌內科治療進展

導讀：胰腺癌的病因尚不十分清楚,研究表明與吸煙、飲酒、糖尿病、慢性胰腺炎、環境污染等因素有關。由于胰腺癌一般早期癥狀都不典型,絕大多數人一經確診已屬于晚期，錯過了治療的最佳時期。近年來胰腺癌的發病率不僅升高，而且還出現低齡化的趨勢，近年人們工作壓力不斷增大、環境污染、飲食結構和習慣改變等原因，已造成我國胰腺癌出現年輕化。眾多醫生提醒大家，如果出現不明原因的上腹部疼痛，切勿疏忽查胰腺。

腫瘤生物免疫治療——研究進展


胰腺癌內科治療進展
李燕　北京大學臨床腫瘤學院|北京腫瘤醫院 2007-3-17
胰腺癌的治療目前仍以手術為主，但由于胰腺癌早期缺乏特異性的臨床癥狀及體征，早期診斷困難, 胰頭部的腫瘤切除率15%左右, 體尾部腫瘤切除率僅10%。切除后其5年生存率約20%，中位生存期15~19個月，總的5年生存率不足1%。單獨手術的患者其術后局部復發率在85%以上，因此內科及其他綜合治療顯得尤為重要。
１.單藥化療
5-Fu：第1個用于胰腺癌的化療藥物,綜合1991～1994年的多個Ⅱ期臨床研究結果，其有效率為0，中位生存期僅3個月，與支持治療相比沒有差別。
吉西他濱：單藥有效率6%～11%，中位生存期半年左右，是目前進展期胰腺癌的標準化療方案。Storniolo等報道了一項有882個中心參加的臨床研究，共有3023例患者入組，Ⅳ期胰腺癌占80%，結果：疾病相關癥狀控制率18.4%，982例患者腫瘤緩解，其中CR 14例，PR104例，總有效率12%，中位生存期4.8個月，1年生存率15%。
２.聯合化療
吉西他濱+5-FU：最常用， Glimelius等報道43個隨機臨床研究的meta分析顯示，與最佳支持治療相比，以5-Fu、吉西他濱為主的聯合化療方案對改善患者生活質量有益，但生存期沒有明顯延長。
吉西他濱＋卡培他濱 ：卡培他濱單藥治療胰腺癌的有效率為7.3%，臨床獲益率為24%，近期臨床研究顯示卡培他濱聯合吉西他濱對KPS評分大于90分者，較吉西他濱單藥化療總生存期有所延長。
吉西他濱＋順鉑：順鉑單藥有效率21%，多項臨床研究顯示與吉西他濱聯合有效率為9%～31%，中位總生存期5.6～9.6個月，根據Heinemann等報道的一項Ⅲ期臨床研究結果，與吉西他濱單藥相比仍沒有明顯的生存優勢。
吉西他濱＋奧沙利鉑：奧沙利鉑單藥有效率很低，Laethem等報道了一項吉西他濱化療失敗后改用吉西他濱加奧沙立鉑(GEMOX)方案化療的Ⅱ期臨床研究結果，共有37例患者入組，既往化療都使用過吉西他濱。結果：PR 7/30(23.3%); SD 11/30(36.6%); PD 11/30(36%)。中位起效時間5個月，疾病進展時間4個月，中位生存期4個月，臨床獲益率16/31 (51.6%)。最近Oettle等報道了一項吉西他濱化療失敗后改用奧沙立鉑＋5-FU＋LV作為二線治療的隨機對照研究結果，與最佳支持治療對比，中位生存期明顯改善（4.8 vs 2.3個月，P=0.0077）。
吉西他濱＋拓撲異構酶Ι抑制劑:伊立替康單藥有效率9%，一項與吉西他濱聯合的Ⅱ期臨床研究顯示，有效率為20%，1年生存率27%，但與吉西他濱單藥相比，總生存期無明顯提高。
吉西他濱＋紫杉類藥物：有Ⅱ期臨床研究報道多西他賽單藥有效率為5%～15% ，中位生存期5.9～8.3個月。Gnant等曾報告一組61例臨床分期為T2～4NxM0、不可切除的胰腺癌患者，術前應用吉西他濱聯合多西他賽治療，共2～3周期。結果：手術切除率為75%, 1年生存率85% ,3年生存率69%。從該項結果看，吉西他濱＋紫杉類藥物作為新輔助化療有一定優勢，但還需進一步擴大驗證。３.吉西他濱＋分子靶向藥物
靶向治療是一類針對受體、基因和特殊激酶的單克隆抗體或小分子化合物。靶向治療藥物的共同特點是對正常細胞影響較小,毒性輕微,起效慢。
西妥昔單抗
西妥昔單抗是表皮生長因子受體(EGFR)阻滯劑，Xiong等報道一項用吉西他濱聯合西妥昔單抗治療進展期胰腺癌的Ⅱ期臨床研究結果，61例胰腺癌初治患者參加篩查，41例EGFR表達陽性的患者接受治療。結果：PR 5例（12.2%），SD 26 例(63.4%)，中位疾病進展時間3.8個月，中位生存時間7.1個月，1年無疾病進展率12%，1年生存率31.7%,毒性反應可以耐受。與吉西他濱單藥相比，中位生存時間稍有延長。
埃洛替尼(Erlotinib,OSI-774)
埃洛替尼是一種口服、高選擇性、可逆的表皮生長因子受體(HER-1/EGFR-TK)酪氨酸激酶抑制劑。最近Moore等報道了一項隨機對照的Ⅲ期臨床研究結果，一組（285例）: 吉西他濱﹢埃洛替尼；另一組（284例）吉西他濱﹢安慰劑。結果顯示，埃洛替尼組總生存期6.37個月，1年生存率 24%，且改善生活質量方面也有明顯優勢；安慰劑組總生存期5.91個月，1年生存率17%，差異有統計學意義。但該項研究不論EGFR是否陽性表達都可入組，分層研究中還應分析EGFR表達情況是否與療效相關。
貝伐單抗（Bevacizumab）
貝伐單抗是首個血管生成抑制劑，以血管內皮生成因子（VEGF）為作用靶點，阻止腫瘤的生長，誘發腫瘤細胞的凋亡，大多數胰腺癌VEGF都呈過度表達。
Kindler 等報道了一項吉西他濱聯合貝伐單抗治療的Ⅱ期臨床研究結果，有效率19%，中位生存期8.7個月，1年生存率29%，疾病進展時間5.8個月。還有幾項有關貝伐單抗治療胰腺癌的臨床研究正在進行中。
培美曲塞(Pemetrexed)
培美曲塞是一種新型多靶點抗葉酸制劑,能同時阻斷癌細胞生存所必須的三種不同的關鍵性酶，通過干擾細胞復制過程中葉酸依賴性代謝過程而發揮作用。
培美曲塞單藥治療胰腺癌療效很低，但有Ⅱ期臨床研究顯示，與吉西他濱聯合1年生存率可達32%，但在Ⅲ期臨床研究中雖然在有效率及疾病進展時間上有優勢，但總生存期沒有明顯延長。
４.激素
胰腺癌及正常胰腺中均有雌激素表達，他莫昔芬和奧曲肽均可降低循環中胰島素樣生長因子1( IGF21)的水平,而兩者聯合應用可以有效降低循環中IGF21 的水平，由此設計的他莫昔芬和奧曲肽聯合抑制胰腺癌細胞生長已經在裸鼠實驗中得到證實。有學者對80 例胰腺導管癌病人實施他莫昔芬治療,病例對照顯示病人的中位生存時間由3 個月延長到7 個月。另有研究證實胰腺癌組織存在雄激素受體，在接種人類胰腺癌細胞的裸鼠實驗中證實,睪丸酮能夠促進癌細胞生長，但雄激素對胰腺組織增生的調控不是主要因素。一項隨機雙盲對照研究顯示，24例用雄激素受體阻滯劑（氟他胺），25例接受安慰劑治療，2組中位生存期分別是8個月與4個月。
生長抑素具有抑制激素分泌和細胞增殖等多種生物學功能。生長抑素可以通過直接作用于腫瘤細胞、生長抑素受體(SSTRs) 、或間接抑制血管增生以及激素與生長因子釋放而抑制腫瘤細胞生長。生長抑素及其衍生物亦可能降低了在腫瘤發生過程中具有重要作用的上皮生長因子( EGF) 以及IGF21的水平。用奧曲肽類似物治療胰腺癌的臨床研究并不多，陽性結果少見。有學者認為療效與奧曲肽的使用劑量相關。
1997年Fazeny B報道一項戈舍瑞林與奧曲肽聯合治療胰腺癌的Ⅱ期臨床研究，奧曲肽劑量從50μg，bid,，逐漸增加到500μg, tid, 結果高劑量奧曲肽組有1例PR，70%的患者病情穩定，由此看來胰腺癌的內分泌治療也是一條可行的途徑，有待進一步的研究證實。
５.其他
法尼基轉移酶抑制劑(FTIs)
基礎資料顯示FTIs可以抑制體內、外癌細胞的生長;目前有幾種FTIs（R-115777、SCH-66366、L-778123、BMS-214662等）正在進行臨床研究，前期臨床研究已經顯示對非小細胞肺癌、結腸癌、乳腺癌、白血病及胰腺癌有效。最近正在進行一項雙盲對照的Ⅲ期臨床研究，治療進展期不能手術的胰腺癌，一組吉西他濱加R-115777-INT-11，另一組吉西他濱加安慰劑，預計入組497人，研究的主要目的是比較兩組的疾病進展時間，我們期待研究的最終結果。
基質金屬蛋白酶抑制劑
第一個基質金屬蛋白酶抑制劑Marimastat在英國和美國進行了Ⅱ期臨床研究，150例患者接受治療，中位生存期沒有明顯改善。
小結
雖然目前對晚期胰腺癌的藥物治療仍存有很多爭論，但基本的共識是，與最好的支持治療相比，患者接受適當的化療還是獲益的，雖然延長總生存期有限，但能減輕患者的相關癥狀和痛苦，明顯改善患者的生活質量和生存狀態。到目前為止，吉西他濱單藥仍是胰腺癌的標準一線化療方案，對于晚期難以手術根治的胰腺癌可以考慮吉西他濱聯合其他藥物化療。最近許多研究都選擇吉西他濱聯合卡培他濱作為一線化療方案。對吉西他濱治療失敗的患者目前還沒有標準的二線化療方案，由于新藥的涌現, 特別是許多靶向藥物先后用于胰腺癌的治療,給患者帶來新的希望，最新的許多臨床研究都顯示化療與靶向藥物結合在提高進展期胰腺癌的有效率和生存期方面初顯端倪，有可能出現新的突破，部分患者有可能長期存活，值得我們期待。
 
參考文獻（略）



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