吉西他濱聯合放療治胰腺癌療效觀察

　　【摘要】目的 評價立體定向放射治療聯合吉西他濱與吉西他濱單藥治療局部晚期胰腺癌的療效。方法 治療組56例胰腺癌行立體定向放療聯合吉西他濱單藥化療。對照組50例僅行吉西他濱單藥化療。立體定向放療，總劑量4000~4500 cGy，10次分割。同步化療方案為吉西他濱500 mg/m2第1、8天。對照組給予輸注吉西他濱1000 mg/m2，第1、8、15天。結果治療結束2個月后CT復查，治療組及對照組有效率分別為82%、16%，疼痛緩解率分別為67%、17%。疾病進展時聞治療組為14個月，優于對照組7.5個月，差異有統計學意義(χ2=7.31，P=0.032)。中位生存期治療組和對照組分別為15.8個月及13.2個月，差異無統計學意義(χ2=3.28，P=0.082)。結論 立體定向放射治療聯合吉西他濱治療局部晚期胰腺癌較單純化療組有效率、疼痛緩解率高；能延長疾病進展時間，但未能改善總生存期。

　　大多數胰腺癌確診時已是進展期或是晚期，病情進展快，死亡率高，確診時40%~50%已有遠處轉移，平均生存期僅為3~6個月。目前外科手術是根治胰腺癌的惟一方法，而臨床僅有5%~15%的腫瘤切除率，盡管腫瘤切除，患者5年生存率仍低于5%。因此晚期胰腺癌的治療通常用放化療手段，對病情進行控制。立體定向放療對局部晚期胰腺癌的治療起到了較好療效。本研究于2005年3月至2010年3月采用立體定向放療聯合吉西他濱治療局部晚期胰腺癌56例與單純吉西他濱化療治療局部晚期胰腺癌50例進行比較，立體定向放療聯合吉西他濱同步放化療取得了較好療效。現報告如下。

　　1 資料與方法
　　1.1 臨床資料
　　入組病例為本科2005年3月至2010年3月問收治的胰腺癌患者，選擇依照美國癌癥聯合委員會的分期標準，經活檢病理證實的局部晚期胰腺癌患者(TT2-4N0-1)；CT、MRI證實胰腺腫塊，CA11l99升高而臨床診斷為胰腺癌；卡氏評分KPS＞70分；預計生存＞3個月。共106例局部晚期胰腺癌，其中不可切除胰腺癌92例，拒絕手術的局部晚期胰腺癌患者14例。其中42例因梗阻黃疸行體外引流減黃術，使總膽紅素降至100 μmol/L后開始治療。治療組給予立體定向放射治療聯合吉西他濱治療，對照組給予吉西他濱單藥化療。二組患者各項臨床資料差異無統計學意義。

　　1.2 治療方法
　　1.2.1 治療組：采用OUR-QGD型立體定向體部伽瑪射線放射治療系統。治療前用負壓袋固定患者。CT掃描定位，確定治療靶區。靶區包括腫瘤及其邊緣潛在的腫瘤侵犯組織。治療單次劑量、總劑量及時間分割根據腫瘤大小、部位、全身狀況、周圍組織放射敏感性等決定。由TPS系統做出治療計劃。治療時盡量減少靶區正常組織的受照范圍，使最大劑量與覆蓋劑量比、治療體積與靶體積比均小于2，達到劑量靶區劑量盡可能高的目的。危及器官限量：脊髓≤400 cGy，十二指腸、結腸≤450 cGy，肝臟≤300 cGy，胃≤450 cGy。根據病灶的形態、大小及患者的身體情況，確定治療次數及分次劑量。取50%~60%的等劑量曲線覆蓋靶區，單次劑量300~450 cGy，治療10~14次，每日1次，總劑量4000~4500 cGy。首程同步化療，化療前行血常規、肝腎功檢查，排除放化療禁忌證，吉西他濱500 mg/m2，30 min靜脈輸注。放療開始后第1、8天給藥。放療結束后3周開始序貫化療，吉西他濱1000 mg/m2，30 min靜脈輸注，第l、8、15天給藥，28 d為一周期，行4周期。

　　1.2.2 對照組：化療前行血常規、肝腎功檢查，排除化療禁忌證，給予靜脈輸注吉西他濱1 000 mg/m2，30 min，第1、8、15天給藥，28 d為一周期，行4周期。

　　1.3 療效評價
　　治療組及對照組放化療期間常規行血常規、肝腎功檢測及CA199檢測，2個月后復查CT評價療效。治療組、對照組1年內每2個月復查1次CT。第二年起每6個月復查1次。復查CT評價療效。近期療效參照WHO標準，完全緩解(CR)：可見病變完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小50%以上；穩定(SD)：腫塊體積縮小不及50%或增大未超過25%；進展(PD)：腫塊體積增大超過25%或出現新病灶。以CR+PR計算有效率(RR)。不良反應參照RTOG標準，分階1~4級。隨訪截止2011年8月，中位隨防時間18個月。全組失訪6例，隨防率94%。遠期隨訪，無進展生存時間(PFS)：所有進入治療開始到腫瘤發生惡化死亡時間的長度。

　　1.4 統計學分析
　　采用SPSSl6.0軟件進行數據分析，一般資料的組問區別應用卡方檢驗及t檢驗。生存時間及疾病進展時間采用Kaplan-Meier過程及Logrank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

　　2 結果
　　2.1 近期療效
　　兩組方案近期疾病控制率及疼痛緩解率比較(治療組、對照組均治療2個月后復查)，治療組總有效率82%，CR 6例，PR 40例，SD 9例，PD 1例，而對照組總有效率16%，CR 0例，PR 8例，SD 31例，PD11例。兩組有疼痛者共96例，治療組49例，對照組47例。治療開始至治療后1個月，治療組疼痛完全緩解30例，緩解≥50%者13例，總緩解率67%，對照組疼痛完全緩解2例，緩解≥50%者5例，總緩解率17%。

　　2.2 不良反應
　　消化道反應、肝功能損傷、骨髓抑制見表2。治療組發生放射性腸炎10例，經對癥治療后緩解。

　　2.3 遠期療效
　　至隨防截止時間，全組患者中位生存期為15.1個月，治療組、對照組分別為15.8個月和13.2個月，差異無統計學意義(χ2=3.28，P=0.082)。全組中位PFS為10個月，治療組、對照組分別為14個月和7.5個月，差異有統計學意義(χ2=7.31，P=0.032)。

　　3 討論
　　局部晚期胰腺癌的定義為不能外科手術切除(累及腹腔和腸系膜上動脈)，但無遠處轉移。26%的患者在診斷時已是局部晚期胰腺癌。多數局部晚期胰腺癌會發生癌癥相關性疼痛，并因占位效應導致65%患者出現膽道梗阻黃疸等一系列癥狀。大多數胰腺癌是腺癌，屬于放射敏感性差的惡性腫瘤，對胰腺癌實施根治性放療的主要并發癥是對肝腎、十二指腸的損傷，因此根治性普通放療對胰腺部的治療受到限制。立體定向放療是腫瘤放射治療的重大進步，能使腫瘤靶區得到較高的放射劑量照射，而周圍組織得到了有效保護。Milano等報道采用立體定向適形放療治療胰腺癌取得較好療效，且未發生嚴重并發癥。立體定向放射治療是利用幾何聚焦原理，用60Co作為放射源，通過30個鈷源旋轉、聚焦，在三維上形成一個品質優良的高劑量場，通過計算機控制，在腫瘤靶區既能最大限度地利用射線殺死腫瘤細胞，又較好地保護腫瘤周圍正常組織。精確的立體定向將大劑量^y射線旋轉聚焦于人體腫瘤病灶，通過多次照射，使受照射的病灶組織細胞的DNA或RNA鏈斷裂，直接破壞某些生物酶或輔酶，使線粒體能量系統發生障礙等導致病灶組織壞死、液化、吸收，達到治療目的。立體定向放射治療可達到較好的近期療效。本研究有效率達到82%。立體定向放射治療是目前緩解胰腺癌疼痛的有效方法之一。本研究治療組疼痛緩解率達67%。但對黃疸的消退率可能較慢，有時治療中還會造成黃疸加重，可能與治療中水腫壓迫有關。本研究42例黃疸患者先行體外引流減黃術，使總膽紅素降至100 μLmol/L后開始治療，避免了治療中膽紅素暫時上升而中止治療，也使治療更加安全。治療結束后復查CT腫物縮小，可撥除引流管。

　　吉西他濱為新一代胞嘧啶酸還原酶類藥，為周期特異性抗腫瘤藥。1996年美國FDA批準用于胰腺癌的一線治療藥物。但單藥有效率為13%。有研究顯示吉西他濱與放療有協同作用，可導致對放療敏感的G2期、M期細胞堆積，并使腫瘤細胞損傷后的DNA不易修復，而且較小的濃度就有放療增敏作用。本研究治療組與對照組胰腺癌的局部控制率分別為98%、78%，有較大的提高，疼痛緩解率治療組(67%)亦大于對照組(17%)，治療組中位PFS為14個月，較對照組7.5個月明顯延長，但未能改善總生存期，與目前文獻報道相似。治療組與對照組的不良反應相似，經對癥處理后患者可以耐受。說明立體定向放射治療不良反應在可接受范圍。

　　立體定向放射治療聯合吉西他濱治療局部晚期胰腺癌較單純吉西他濱組近期疾病控制率高，能延長患者無瘤生存期，顯著提高患者的生存質量，但未改善中位生存期，需進一步探討。有報道吉西他濱聯合厄羅替尼獲得了中位生存期延長的優勢。但立體定向放射治療聯合吉西他濱仍為目前臨床治療局部晚期胰腺癌的最佳選擇，療效明顯優于對局部晚期胰腺癌行單純化療的治療效果。（來源：國際腫瘤病學雜志2012年9月 第39卷 第9期 《吉西他濱聯合同步放療治療局部晚期胰腺癌療效觀察》吳鐵鷹 張峻青 劉永蘭 肖振中 馮燕國 武智剛 陳靜 韓小龍）

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