凡瑞克-----新型的高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，治療肺動(dòng)脈高壓

    肺動(dòng)脈高壓是一種被大家所忽視，但又極其嚴(yán)重的罕見(jiàn)病，要想在開(kāi)發(fā)新治療方法領(lǐng)域取得重大進(jìn)展，需要獨(dú)特的技術(shù)與長(zhǎng)期的承諾，更重要的是對(duì)于這些疾病狀況的深入了解，總之，凡瑞克（安立生坦）的問(wèn)世，為肺動(dòng)脈高壓患者帶來(lái)新的選擇。

    凡瑞克是與目前臨床上使用的波生坦同類的新藥，屬于高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，適用于治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、結(jié)締組織病和先心病相關(guān)的、以及其他WHO分類中第一類的肺動(dòng)脈高壓患者。

    與波生坦相比，凡瑞克對(duì)肝功能的影響較低，用法更簡(jiǎn)單，為每日一次用藥。臨床試驗(yàn)表明，凡瑞克可以有效改善患者運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展，并提高了患者的生存率。
【藥品名稱】
商品名稱：凡瑞克
通用名稱：安立生坦片

【成份】
安立生坦 Ambrisentan

【性狀】
5 mg片為粉紅色雙凸的方形薄膜衣片，一面刻有GS，另一面刻有K2C ；10 mg片為深粉紅色雙凸的橢圓形薄膜衣片，一面刻有GS，另一面刻有KE3。

【適應(yīng)癥】
適用于治療有WHO II級(jí)或III級(jí)癥狀的肺動(dòng)脈高壓患者（WHO組1），用以改善運(yùn)動(dòng)能力和延緩臨床惡化。

【規(guī)格】
5mg×30s

【用法用量】
成人 ：起始劑量為空腹或進(jìn)餐后口服5 mg每日1次 ；如果耐受則可考慮調(diào)整為10 mg每日1次。
藥片可在空腹或進(jìn)餐后服用。不能對(duì)藥片進(jìn)行掰半、壓碎、或咀嚼。沒(méi)有在肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行過(guò)高于10 mg每日1次劑量的研究。在開(kāi)始使用本藥治療前和治療的過(guò)程中要進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】部分）。
育齡期女性 ：女性只有在妊娠測(cè)試陰性、以及使用2種合適的避孕方法進(jìn)行避孕的情況下才能接受治療，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進(jìn)行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。接受本藥治療的育齡期女性應(yīng)該每月進(jìn)行妊娠測(cè)試（見(jiàn)【禁忌】和【警告】部分）。
已存在肝臟損害 ：不推薦在中重度肝功能損害的患者中應(yīng)用本藥（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】部分）。目前尚無(wú)在輕度肝功能損害患者中的應(yīng)用信息 ；但是，此類患者對(duì)安立生坦的暴露可能會(huì)有所增加。

【藥物過(guò)量】
目前沒(méi)有關(guān)于本藥超量給藥的經(jīng)驗(yàn)。健康志愿者中應(yīng)用的本藥最高單劑量為100 mg，而肺動(dòng)脈高壓患者中為10 mg每日1次。在健康志愿者中，50 mg和100 mg單劑量（最大推薦劑量的5-10倍）會(huì)伴隨出現(xiàn)頭痛、面部發(fā)紅、眩暈、惡心、和鼻充血。嚴(yán)重超劑量可能會(huì)導(dǎo)致需要治療干預(yù)的低血壓。

【服藥與進(jìn)食】
服藥不受進(jìn)食影響 (整片吞服。).

【禁忌】
妊娠。妊娠婦女使用本藥很有可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的出生缺陷，在動(dòng)物中應(yīng)用此藥物時(shí)經(jīng)常會(huì)觀察到這種作用（見(jiàn)【禁忌】部分）。因此在開(kāi)始治療前必須排除妊娠，并且在治療過(guò)程中以及治療后1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用2種合適的避孕方法進(jìn)行避孕，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進(jìn)行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。每月都進(jìn)行妊娠測(cè)試。
妊娠分類X。在妊娠婦女中應(yīng)用本藥可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15 mg/kg/日，以及在兔子≥7 mg/kg/日時(shí)有致畸作用 ；目前沒(méi)有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個(gè)種屬動(dòng)物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒(méi)有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用本藥的數(shù)據(jù)。
本藥禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該藥的過(guò)程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。因此在開(kāi)始治療前必須排除妊娠，并且在治療過(guò)程中以及治療后1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用2種合適的避孕方法進(jìn)行避孕，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進(jìn)行避孕，則不需要采取另外的避孕措施（見(jiàn)【警告】部分）。

【警告】
潛在的肝臟損害，并禁用于孕婦。
安立生坦可以導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）較正常值上限（ULN）升高超過(guò)3倍。在為期12周的試驗(yàn)中，有0.8%接受本藥治療的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高>3 × ULN ；在超過(guò)1年的長(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中這類患者則占2.8%。有1例轉(zhuǎn)氨酶升高>3 × ULN的病例同時(shí)伴有膽紅素升高>2 × ULN。
肝臟轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高是潛在嚴(yán)重肝臟損害的標(biāo)志，所以必需在開(kāi)始治療前，以及開(kāi)始治療后的每月進(jìn)行血清轉(zhuǎn)氨酶水平（如果轉(zhuǎn)氨酶升高還需同時(shí)檢測(cè)膽紅素）監(jiān)測(cè)。如果轉(zhuǎn)氨酶水平升高>3 × ULN并≤5×ULN，則應(yīng)重復(fù)檢測(cè)。如果轉(zhuǎn)氨酶水平確實(shí)為>3 × ULN并≤5×ULN，則減少每日劑量，或者中斷治療并每2周監(jiān)測(cè)一次直至轉(zhuǎn)氨酶水平<3 × ULN。如果轉(zhuǎn)氨酶水平升高>5 × ULN并≤8 × ULN，應(yīng)立即停用本藥并應(yīng)監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶水平直至<3 × ULN。如果轉(zhuǎn)氨酶水平升高>8 × ULN，應(yīng)立即停止治療并且不應(yīng)該再開(kāi)始治療。
基線時(shí)即有轉(zhuǎn)氨酶升高（3 × ULN）的患者通常應(yīng)該避免使用本藥，因?yàn)樵谶@種情況下很難對(duì)肝功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高同時(shí)伴有肝臟損害癥狀（如惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸、或不尋常的嗜睡或乏力）或者膽紅素升高2 × ULN，應(yīng)該立即停止治療。目前尚無(wú)在此類患者中再次應(yīng)用本藥的經(jīng)驗(yàn)。

【注意事項(xiàng)】
血液學(xué)改變 ：在應(yīng)用其它內(nèi)皮素受體拮抗劑后會(huì)出現(xiàn)血紅蛋白濃度及紅細(xì)胞壓積的下降，此類現(xiàn)象在本藥的臨床試驗(yàn)中也有出現(xiàn)。這些指標(biāo)的下降出現(xiàn)在開(kāi)始本藥治療后的前幾周，之后則保持穩(wěn)定。在為期12周的安慰劑對(duì)照研究中，接受本藥治療的患者在治療結(jié)束時(shí)的血紅蛋白與基線時(shí)相比平均下降0.8 g/dL。
有7%接受本藥治療的患者（其中10%的患者每日劑量為10 mg）出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降（與基線相比降低幅度>15%，并且絕對(duì)值低于正常值低限），而與之相比安慰劑組僅有4%的患者發(fā)生此類情況。目前尚不清楚導(dǎo)致血紅蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。
應(yīng)在開(kāi)始本藥治療前、開(kāi)始治療后第1個(gè)月、以及隨后定期檢測(cè)血紅蛋白。如果患者伴有臨床意義的貧血，則不推薦使用本藥治療。如果患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止本藥治療。
液體潴留 ：外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時(shí)它也是肺動(dòng)脈高壓和肺動(dòng)脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，接受5或10 mg本藥治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高（見(jiàn)【不良反應(yīng)】部分）。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度，且在老年患者中的發(fā)生率和嚴(yán)重度更高。
此外，目前已有關(guān)于肺動(dòng)脈高壓患者在使用本藥治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的上市后報(bào)告。患者需要使用利尿劑、限制液體攝入，或者，在某些情況下還因?yàn)樾墓δ芩ソ呤Т鷥敹�需要住院治療�?
如果有臨床意義的液體潴留進(jìn)一步發(fā)展（伴或不伴體重增加），應(yīng)該開(kāi)展進(jìn)一步的評(píng)估以明確病因（如本藥或潛在心衰），在必要的時(shí)候進(jìn)行特殊治療或中斷本藥治療。
精子計(jì)數(shù)下降 ：為期5個(gè)月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）研究評(píng)估了藥物對(duì)睪丸功能的影響，受試者為25名患有WHO功能III級(jí)和IV級(jí)肺動(dòng)脈高壓并且基線精子計(jì)數(shù)正常的男性患者。使用波生坦治療3或6個(gè)月后，有25%的患者精子計(jì)數(shù)下降了至少50%。其中1名患者在3個(gè)月時(shí)發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測(cè)的精子計(jì)數(shù)仍然很低。停止波生坦治療后2個(gè)月，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平。在22名完成6個(gè)月治療的患者中，精子計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒(méi)有觀察到精子形態(tài)、精子活動(dòng)力、或者激素水平的變化。根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)（見(jiàn)【藥理毒理】部分），不能排除如本藥的內(nèi)皮素受體拮抗劑會(huì)對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。
肺靜脈閉塞性疾病 ：如果患者在起始使用血管擴(kuò)張劑如本藥期間出現(xiàn)急性肺水腫，需考慮肺靜脈閉塞癥的可能性，如果確診后應(yīng)停用本藥。

【兒童用藥】
目前尚無(wú)關(guān)于本藥在兒科患者中應(yīng)用的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
老年患者用藥 在兩項(xiàng)關(guān)于本藥的安慰劑對(duì)照臨床研究中，有21%的患者≥65歲，而有5%的患者≥75歲。老年患者（≥65歲）接受本藥治療后在步行距離方面的改善程度要差于較年輕的患者，但對(duì)此類亞組分析的結(jié)果必需進(jìn)行謹(jǐn)慎的解釋。與較年輕的患者相比，外周性水腫在老年患者中更為常見(jiàn)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠患者 ：妊娠分類X（見(jiàn)【禁忌】部分）。
哺乳母親 ：目前還不清楚安立生坦是否會(huì)隨著乳汁進(jìn)行分泌。不推薦在服用安立生坦的時(shí)候進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。一項(xiàng)在大鼠中開(kāi)展的臨床前期研究顯示，從妊娠晚期至斷奶給母鼠喂食安立生坦會(huì)導(dǎo)致新生小鼠生存率下降（中至高劑量），并且會(huì)影響小鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量）。所檢測(cè)出的劑量分別為人類最大口服劑量（10 mg）的17、51和170倍（分別為低、中、高劑量），單位為mg/mm2。

【不良反應(yīng)】
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) ：關(guān)于潛在性肝臟損害的討論參見(jiàn)【警告】，而關(guān)于血液學(xué)變化的討論參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】
本藥的安全性數(shù)據(jù)來(lái)自兩項(xiàng)在肺動(dòng)脈高壓患者中開(kāi)展的為期12周的安慰劑對(duì)照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及四項(xiàng)在483名肺動(dòng)脈高壓患者（每日1次服用劑量分別為1、2.5、5、或10 mg）中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照研究。在這些研究中，受試者與本藥接觸的時(shí)間為1天到4年不等（N=418接觸至少6個(gè)月，N=343接觸至少1年）。
在ARIES-1和ARIES-2中，總共261名患者每日1次服用劑量分別為2.5、5、或10 mg的本藥，而132名患者服用安慰劑。在接受本藥治療的患者中不良事件發(fā)生率>3%，明顯高于安慰劑組（見(jiàn)下表）。

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這個(gè)表格包括了所有在本藥治療組中發(fā)生率>3%并且高于安慰劑組的不良事件，而且這些事件在本藥治療組和安慰劑組中發(fā)生率的差別≥1%。
大多數(shù)藥物不良反應(yīng)為輕至中度，僅有鼻充血呈劑量依賴性。與安慰劑組相比，本藥治療組中僅有少數(shù)患者發(fā)生的不良事件與肝功能檢測(cè)有關(guān)。
僅有少數(shù)幾種藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率在不同年齡和性別的患者中發(fā)生率有顯著差異。年輕患者中（<65歲），本藥治療組的外周性水腫發(fā)生率（14% ；29/205例）和安慰劑組（13% ；13/104例）相近 ；而在老年患者中（>65歲），本藥治療組（29% ；16/56例）的外周性水腫發(fā)生率高于安慰劑組（4% ；1/28例）。此類亞組分析的結(jié)果必需進(jìn)行謹(jǐn)慎的解釋。
在肺動(dòng)脈高壓患者參加臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，本藥治療組因?yàn)椴涣际录�（與肺動(dòng)脈高壓不相關(guān)）而中斷治療的發(fā)生率（2% ；5/261例）與安慰劑（2% ；3/132例）相近。在肺動(dòng)脈高壓患者參加臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，本藥治療組中嚴(yán)重不良事件（與肺動(dòng)脈高壓不相關(guān)）的發(fā)生率（5% ；13/261例）與安慰劑組（7% ；9/132例）相近。
上市后經(jīng)驗(yàn) ：下述不良反應(yīng)是在本藥獲得批準(zhǔn)后的使用過(guò)程中被識(shí)別的 ：液體潴留（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】部分），心衰（與液體潴留相關(guān)），超敏反應(yīng)（如血管性水腫、皮疹），以及貧血。
因?yàn)檫@些自發(fā)報(bào)告的反應(yīng)來(lái)自規(guī)模大小不確定的人群，因此不可能估算出非常可靠的發(fā)生率、或確定一個(gè)與藥物接觸相關(guān)的因果關(guān)系。
藥物相互作用 體外研究 ：用人類肝臟組織進(jìn)行的研究表明，安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5''-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進(jìn)行代謝。體外實(shí)驗(yàn)提示，安立生坦是器官陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP）的底物，同時(shí)也是P-gp的底物（而非抑制劑）。
體內(nèi)研究 ：安立生坦與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)導(dǎo)致有臨床意義的安立生坦暴露量改變 ：酮康唑、奧美拉唑、昔多芬、他達(dá)拉非。
聯(lián)合應(yīng)用安立生坦不會(huì)導(dǎo)致下述藥物暴露量的改變 ：華法令、地高辛、昔多芬、他達(dá)拉非、乙炔雌二醇/炔諾酮。
一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，10 mg安立生坦穩(wěn)態(tài)劑量不會(huì)對(duì)復(fù)合口服避孕藥（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)此項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究，安立生坦預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產(chǎn)生影響。
未知 ：安立生坦?jié)撛诘乃幬锵嗷プ饔蒙袥](méi)有得到充分的認(rèn)識(shí)，因?yàn)槟壳斑�沒(méi)有開(kāi)展過(guò)下列藥物的體內(nèi)藥物相互作用研究 ：CYP 3A和2C19的強(qiáng)誘導(dǎo)物（利福平），UGTs和P-gp的誘導(dǎo)物（利福平），運(yùn)載體P-gp（環(huán)孢素A）和OATP（環(huán)孢素A、利福平、利托那韋）的強(qiáng)抑制劑。因?yàn)槔�托那韋、環(huán)孢素A和利福平會(huì)對(duì)上述包含于安立生坦分布過(guò)程中的酶產(chǎn)生影響，因此不排除會(huì)對(duì)安立生坦的暴露產(chǎn)生有臨床意義的影響。
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FDA妊娠分級(jí)

X級(jí): 對(duì)動(dòng)物和人類的藥物研究或人類用藥的經(jīng)驗(yàn)表明，藥物對(duì)胎兒有危害，而且孕婦應(yīng)用這類藥物無(wú)益，因此禁用于妊娠或可能懷孕的患者。

【藥理作用】
內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同調(diào)節(jié)ET-1在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細(xì)胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除ET-1。
在患有肺動(dòng)脈高壓的患者中，血漿ET-1的濃度增高了10倍，并且與右心房平均壓力的增加和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。肺動(dòng)脈高壓患者肺組織中ET-1和ET-1 mRNA濃度增加9倍，主要集中在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)提示了ET-1可能在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病和發(fā)展中起了重要的作用。
安立生坦是一種與ETA高度結(jié)合（Ki=0.011 nM）的受體拮抗劑，與ETB相比對(duì)，ETA有高選擇性（>4000倍），有關(guān)對(duì)ETA高選擇性的臨床影響還是未知。
藥效學(xué)-心臟電生理 ：在一項(xiàng)隨機(jī)、陽(yáng)性和安慰劑對(duì)照、平行組研究中，健康受試者被分為三組，第一組先服用本藥10 mg每日1次，然后增至每日1次服用40 mg ；第二組先服用安慰劑，然后改為每日1次服用400 mg莫西沙星 ；第三組僅服用安慰劑。本藥10 mg每日1次對(duì)QTc間期沒(méi)有明顯影響。40 mg劑量本藥則會(huì)延長(zhǎng)平均QTc，Tmax為5 ms，95%可信區(qū)間上限為9 ms。對(duì)于那些每日服用5-10 mg本藥、并且沒(méi)有同時(shí)使用代謝抑制劑的患者，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)明顯的QTc延長(zhǎng)。

【臨床試驗(yàn)】
肺動(dòng)脈高壓 ：兩項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究在393名肺動(dòng)脈高壓（WHO組1）患者中開(kāi)展。除了本藥的劑量和研究中心的地理區(qū)域之外，兩項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)是相同的。ARIES-1研究將每日1次5 mg和10 mg本藥與安慰劑進(jìn)行比較，而ARIES-2研究則將每日1次2.5 mg和5 mg本藥與安慰劑進(jìn)行比較。在兩項(xiàng)研究中，都是在目前治療（可以包括抗凝劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑、或地高辛，但不包括依前列醇、曲羅尼爾、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基礎(chǔ)上添加本藥或安慰劑。研究的主要終點(diǎn)事件是6分鐘步行距離。此外，也對(duì)臨床惡化、WHO功能分級(jí)、呼吸困難、和SF-36健康調(diào)查進(jìn)行評(píng)估。
受試者中有特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者（64%），或肺動(dòng)脈高壓合并結(jié)締組織病（32%）、HIV感染（3%）、或使用anorexigen（1%）。其中沒(méi)有肺動(dòng)脈高壓合并先天性心臟疾病的患者。
患者在基線時(shí)都有WHO功能I級(jí)（2%）、II級(jí)（38%）、III級(jí)（55%）、或IV級(jí)（5%）癥狀。患者平均年齡為50歲，其中79%患者為女性，而77%患者為高加索人種。
次極量運(yùn)動(dòng)耐量 ：ARIES-1和ARIES-2研究在第12周時(shí)的6分鐘步行距離結(jié)果如下所示。

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在所有研究中，接受本藥治療的所有劑量組在6分鐘步行距離方面都有明顯的改善，而且改善的程度隨劑量而增加。在接受本藥治療4周后可以觀察到6分鐘步行距離的增加，在治療12周后可觀察到劑量-反應(yīng)效應(yīng)。接受本藥治療后在步行距離改善程度方面，老年患者（年齡≥65歲）要小于年輕患者，而繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者要小于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者。對(duì)這些亞組分析結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)必須要謹(jǐn)慎。
本藥在藥物谷濃度水平對(duì)步行距離的影響目前還不清楚。因?yàn)樵谂R床實(shí)驗(yàn)中僅對(duì)每日1次給藥方式進(jìn)行了研究，所以多次給藥方案的安全性和有效性目前仍不清楚。如果1名患者的運(yùn)動(dòng)能力不能持續(xù)一整天，則可以考慮其它已經(jīng)有研究支持的可以每日多次給藥的肺動(dòng)脈高壓【治療方案】
臨床惡化 ：發(fā)展至肺動(dòng)脈高壓臨床惡化的時(shí)間被定義為第一次出現(xiàn)死亡、肺移植、因肺動(dòng)脈高壓住院、房間膈造口術(shù)、因?yàn)樵黾恿似渌�治療藥物而退出研究、或者因�(yàn)樘崆巴顺龆�退出研究。提前退出的定義為符合以下標(biāo)準(zhǔn)的2條或以上 ：6分鐘步行距離下降20% ；WHO功能分級(jí)上升 ；右心衰惡化 ；迅速發(fā)展的心臟、肝臟或腎臟功能衰竭 ；或難治性收縮性低血壓。以下所示的為在本藥臨床試驗(yàn)12周治療期內(nèi)所發(fā)生的臨床惡化事件。
發(fā)展至臨床3惡化的時(shí)間
ARIES-1 ：安慰劑組N=67例，本藥組N=134例。
臨床惡化 ：安慰劑組有7例（10%），本藥組有4例（3%）。
風(fēng)險(xiǎn)比為0.28，p值-Fisher精確檢驗(yàn)=0.044，p值-對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)=0.030。
ARIES-2 ：安慰劑組N=65例，本藥組N=127例。
臨床惡化 ：安慰劑組有13例（22%），本藥組有8例（6%）。
風(fēng)險(xiǎn)比為0.30，p值-Fisher精確檢驗(yàn)=0.006，p值-對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)=0.005。
目標(biāo)治療人群。
注意 ：患者可能會(huì)有1種以上導(dǎo)致臨床惡化的原因。
名義上的p值。
與安慰劑相比，接受本藥治療的患者疾病發(fā)展至臨床惡化的時(shí)間會(huì)明顯延遲。在老年人亞組中的結(jié)果也同樣有利。
肺動(dòng)脈高壓的長(zhǎng)期治療 ：對(duì)上述兩項(xiàng)重要研究中接受本藥治療的患者進(jìn)行的長(zhǎng)期隨訪、以及他們的開(kāi)放標(biāo)簽（N=383）延長(zhǎng)研究顯示，1年后有95%的患者仍存活，而有94%的患者仍然接受本藥單藥治療。這些非對(duì)照性的觀察研究沒(méi)有設(shè)立無(wú)本藥治療組進(jìn)行比較，因此無(wú)法確定本藥的長(zhǎng)期療效。
在既往有內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）相關(guān)性肝功能異常的患者中的應(yīng)用 ：在一項(xiàng)非對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽研究中，共有36名既往因轉(zhuǎn)氨酶升高>3 × 正常值上限（ULN）而中斷內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs ：波生坦、一種研究藥物、或兩種都有）治療的患者接受本藥治療。既往轉(zhuǎn)氨酶升高的程度主要為中度、有64%的患者ALT升高<5 × ULN，但有9名患者升高幅度>8 × ULN。8名患者曾經(jīng)重新服用波生坦和/或ERA研究藥物治療，而8名患者全部重新出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常而再次需要中斷ERA治療。所有患者在入組本研究時(shí)轉(zhuǎn)氨酶都必須在正常水平。36名患者中有25人同時(shí)接受類前列腺素和/或磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑治療。2名患者提前終止治療（其中1名患者既往轉(zhuǎn)氨酶曾升高8倍）。在剩余的34名患者中，1名服用5 mg本藥治療的患者在第12周時(shí)發(fā)生了轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高，將劑量降至2.5 mg后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，并且在后來(lái)將劑量調(diào)整至10 mg后轉(zhuǎn)氨酶也沒(méi)有再升高。隨訪的中位時(shí)間為13個(gè)月，有50%的患者將本藥的劑量調(diào)至10 mg，而且沒(méi)有患者因?yàn)檗D(zhuǎn)氨酶的升高而中斷治療。非對(duì)照性研究的設(shè)計(jì)不能提供重新應(yīng)用既往已使用過(guò)的ERAs可能會(huì)出現(xiàn)的情況的相關(guān)信息，并且也不能說(shuō)明使用本藥與既往已使用過(guò)的那些藥物想必會(huì)引起更少的轉(zhuǎn)氨酶升高，因此研究?jī)H能說(shuō)明，對(duì)于既往應(yīng)用ERAs時(shí)出現(xiàn)無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高而目前轉(zhuǎn)氨酶水平已恢復(fù)正常的患者，可以嘗試應(yīng)用本藥。

【毒理研究】
致癌作用、誘變作用、和生育力受損 ：為期長(zhǎng)達(dá)2年的口服致癌研究在大鼠（起始劑量為10、30、和60 mg/kg/天，如以mg/m2為基礎(chǔ)則是人類最大推薦劑量[MRHD]的8-48倍）和小鼠（起始劑量為50、150、和250 mg/kg/天，如以mg/m2為基礎(chǔ)則是MRHD的28-140倍）中開(kāi)展。在大鼠研究中，因?yàn)槠鋵?duì)生存率的影響，高與中劑量的雄性和雌性組在第51周時(shí)分別將劑量降為40和20 mg/kg/天。高劑量雄性和雌性組在第69和第93周時(shí)都分別進(jìn)行了停藥。唯一的與安立生坦相關(guān)的致癌性證據(jù)是出現(xiàn)在雄性大鼠中的陽(yáng)性趨勢(shì)，即中劑量組皮膚/皮下良性基底細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌的合并發(fā)病率（高劑量組不納入分析），以及在高劑量組雄性中發(fā)生乳腺纖維腺瘤。在小鼠研究中，高劑量雄性和雌性組在第39周時(shí)將它們的劑量降至150 mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）時(shí)完全停藥。在小鼠的任何劑量組中，安立生坦都與腫瘤沒(méi)有關(guān)聯(lián)。
在培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變?cè)囼?yàn)檢測(cè)到了致癌性的陽(yáng)性結(jié)果（所采用的藥物濃度可產(chǎn)生中到高度毒性）。在體外細(xì)菌（Ames實(shí)驗(yàn)）或體內(nèi)大鼠（微核試驗(yàn)，DNA合成檢測(cè)法）實(shí)驗(yàn)中，沒(méi)有證據(jù)顯示安立生坦有遺傳毒性。
在嚙齒類動(dòng)物中長(zhǎng)期應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑與睪丸小管萎縮和生育力受損相關(guān)。在使用劑量≥10 mg/kg/天（MRHD的8倍）的安立生坦喂養(yǎng)2年的大鼠中可以觀察到睪丸小管變性。在使用劑量≥50 mg/kg/天（MRHD的28倍）的安立生坦喂養(yǎng)2年的小鼠中也可以觀察到睪丸發(fā)病率的升高。在生育研究中（給雄性大鼠喂養(yǎng)的安立生坦劑量≥50 mg/kg/天[MRHD的236倍]），可以觀察到藥物對(duì)精子計(jì)數(shù)、精子形態(tài)、交配能力和生育力的影響。在劑量>10 mg/kg/天時(shí)，也可以觀察到對(duì)生育力和精子的組織病理學(xué)沒(méi)有影響。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
藥物代謝動(dòng)力學(xué) ：安立生坦（S-安立生坦）在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)是與劑量成比例的。目前對(duì)安立生坦的絕對(duì)生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者中的峰濃度都出現(xiàn)在口服后2小時(shí)左右。進(jìn)食不會(huì)影響藥物的生物利用度。體外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦與血漿蛋白的結(jié)合非常緊密（99%）。安立生坦的清除主要通過(guò)非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對(duì)貢獻(xiàn)目前還不是十分明確。在血漿中，4-羥甲基安立生坦的AUC約占母體AUC的4%。在體內(nèi)S-安立生坦向R-安立生坦的轉(zhuǎn)化是微不足道的。
安立生坦在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者的平均口服清除率分別為38 mL/min和19 mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為15小時(shí)，但穩(wěn)態(tài)時(shí)安立生坦的平均谷濃度約為平均峰濃度的15%，而在長(zhǎng)期每日給藥后的累積因子約為1.2，這提示了安立生坦的有效半衰期約為9小時(shí)。
安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進(jìn)行代謝。體外實(shí)驗(yàn)提示，安立生坦是器官陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP）的底物，同時(shí)也是P-gp的底物（而非抑制劑）。因?yàn)橛羞@些因素存在，可以預(yù)計(jì)到會(huì)出現(xiàn)藥物相互作用 ；然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)安立生坦和通過(guò)這些途徑進(jìn)行代謝的藥物之間存在有臨床意義的相互作用（見(jiàn)【藥物相互作用】
特殊人群
腎功能損害 ：腎功能損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響已經(jīng)應(yīng)用人群藥代動(dòng)力學(xué)方法在肌酐清除率介于20-150 mL/min的肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。輕到中度腎功能損害對(duì)安立生坦的暴露不會(huì)產(chǎn)生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無(wú)需進(jìn)行本藥劑量的調(diào)整。目前尚無(wú)安立生坦在中度腎功能受損患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)。
目前尚無(wú)關(guān)于血液透析對(duì)安立生坦分布的研究。
肝臟損害 ：目前尚無(wú)關(guān)于已存在的肝臟損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不推薦在中到重度肝功能損害的患者中應(yīng)用凡瑞克。目前沒(méi)有關(guān)于本藥在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料 ；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高（見(jiàn)【用法用量】部分）。

【貯藏】
遮光，密封保存。

【效期】
有效期24個(gè)月。

【批準(zhǔn)文號(hào)】
H20100704

【生產(chǎn)廠家】
葛蘭素史克 (GlaxoSmithKline)

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