阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的現(xiàn)代研究新進(jìn)展

    動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)，常見(jiàn)于大部分心腦血管疾病的起初病理改變。阿托伐他汀是一種人工合成的降脂藥物，具有降低血漿中的低密度脂蛋白、膽固醇(LDL-C)及總膽固醇的作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)［1］，阿托伐他汀還具有對(duì)機(jī)體的血栓形成、血管內(nèi)皮功能及炎癥反應(yīng)等形成的病理過(guò)程造成影響，有效減少AS的發(fā)生，降低其病死率。本文對(duì)阿托伐他汀的抗AS作用，現(xiàn)綜述如下。

    1阿托伐他汀具有抗炎作用
    AS的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中皆伴有炎癥反應(yīng)，通過(guò)將T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的多種蛋白酶、促炎因子及多種細(xì)胞因子黏附并聚集，完成AS的病理反應(yīng)過(guò)程，對(duì)內(nèi)皮功能造成影響，阿托伐他汀主要顯著減少斑塊中的炎細(xì)胞，起良好的抗炎效果，明顯改善AS。

    1.1使超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)降低: 有實(shí)驗(yàn)中研究表示，AS患者經(jīng)阿托伐他汀治療后，血清中的hs-CRP明顯下降，并能顯著降低其低密度脂蛋白與膽固醇，同時(shí)還可使在血管內(nèi)的脂質(zhì)沉積明顯減少，使巨噬細(xì)胞內(nèi)膜的吞噬、浸潤(rùn)作用明顯減輕，進(jìn)一步使炎癥因子的釋放減少。也有研究顯示，阿托伐他汀的抗炎作用主要是通過(guò)抑制CRP的表達(dá)，或降低巨噬細(xì)胞的數(shù)量，起抑制組織因子的表達(dá)及活性的作用，從而使前炎癥介質(zhì)的表達(dá)受到抑制，而不是由于降脂作用。

    1.2 使巨噬細(xì)胞分泌的金屬蛋白酶(MMPs)降低: MMPs可通過(guò)對(duì)纖維帽中的有效成分進(jìn)行降解，并使其結(jié)構(gòu)受到破壞，促使斑塊加速破裂，是一組具有可消化特性的存在于細(xì)胞外基質(zhì)中的重要酶類(lèi)，也是引起AS不穩(wěn)定的重要原因之一。有研究中顯示，他汀類(lèi)藥物不僅具有改變巨噬細(xì)胞的大小來(lái)減少炎細(xì)胞數(shù)量的作用，還具有使淋巴細(xì)胞及泡沫細(xì)胞減少產(chǎn)生MMPs，從而使動(dòng)脈硬化的斑塊維持穩(wěn)定。

    1.3使核轉(zhuǎn)錄因子Kbc(NF-Kb)的表達(dá)受到抑制: 心臟組織器官及血管中廣泛存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，通過(guò)激活RAAS，增多血液中的自由基，激活NF-kB引起高膽固醇血癥。武曉菊等研究發(fā)現(xiàn)［2］，應(yīng)用蘇丹IV對(duì)AS模型進(jìn)行染色，能有效抑制阿托伐他汀形成AS，顯示他汀類(lèi)藥物能對(duì)激活A(yù)ngII的作用機(jī)制進(jìn)行有效抑制，進(jìn)一步使NF-Kb的表達(dá)受到抑制。

    1.4 使白介素的表達(dá)受到抑制: 白介素-18(IL-18) 在AS的發(fā)生及發(fā)展中具有重要的作用，屬于一種“多效能”的前炎性細(xì)胞因子，能促進(jìn)斑塊的破裂。周愛(ài)琴等研究發(fā)現(xiàn)［3］，阿托伐他汀可影響經(jīng)氧化性低密度脂蛋白(OX-LDL)誘導(dǎo)分泌的IL-18水平。通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能，起抗炎的作用，從而保護(hù)內(nèi)皮。

    1.5 降低細(xì)胞間粘附分子-l（ICAM-1）的活性，抑制細(xì)胞粘附分子-l（VCAM-1）的表達(dá): AS的發(fā)生與發(fā)展主要由于炎癥介質(zhì)大量激活I(lǐng)CAM-l的活性，增加VCAM-1的表達(dá)，將血液中黏附的白細(xì)胞遷移至血管內(nèi)皮表面，使內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞的粘附作用增強(qiáng)。龐文躍等研究結(jié)果中顯示［4］，阿托伐他汀具有使ICAM-l的mRNA表達(dá)抑制的作用，表現(xiàn)為濃度的依賴(lài)性，通過(guò)抑制ICAM-1某個(gè)環(huán)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄，降低白細(xì)胞的數(shù)量及內(nèi)皮細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的粘附作用。

    1.6 使髓過(guò)氧化物酶(Mpo)受到抑制: Mpo是通過(guò)激活血液中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞，在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中存在并表達(dá)的血色素酶，參與AS炎癥發(fā)生及發(fā)展的全過(guò)程。周滔等研究發(fā)現(xiàn)［5］，阿托伐他汀不僅能使單核細(xì)胞的Mpo表達(dá)得到抑制，表現(xiàn)出劑量性的依賴(lài)，還可通過(guò)激活PPARr的基因表達(dá)，使其表現(xiàn)出濃度依賴(lài)性，來(lái)使MPo的表達(dá)受到抑制。

    2阿托伐他汀具有改善內(nèi)皮功能的作用
內(nèi)皮功能的正常生理功能包括防止形成血栓和血小板黏附，調(diào)節(jié)血管的舒縮狀態(tài)，阻礙炎癥細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)等。動(dòng)脈粥樣硬化的起因一般為血管內(nèi)皮發(fā)生功能紊亂，隨后發(fā)生的動(dòng)脈硬化又進(jìn)一步加重了內(nèi)皮功能的紊亂。因此，阿托伐他汀通過(guò)改善內(nèi)皮功能可顯著改善AS。

    2.1血管內(nèi)皮功能中一氧化氮(NO)的依賴(lài)性: NO通過(guò)使血管平滑肌細(xì)胞的增殖受到抑制，使是一種與血管內(nèi)皮功能相關(guān)重要分子。通過(guò)舒張血管平滑肌，使血小板的聚集受到抑制，起抗血栓的作用。楊玉雙等［6］研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者血漿中的NO明顯低于正常人群中的NO水平，并且參與形成AS的形成，表明阿托伐他汀可使NO水平升高起調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的作用。

    2.1.1使Rho蛋白的異戊二烯化作用受到抑制，激活NO的合成酶(eNOS): 血管的新生和生成過(guò)程中，eNOS起重要的作用，不僅可催化生成NO，還可通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生遷移及增殖，參與血管生長(zhǎng)因子TGF、FGF、VEGF誘導(dǎo)血管新生的全過(guò)程。有實(shí)驗(yàn)證明，氧化低密度脂蛋白(OXLDL)可對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，激活NO的合成酶(eNOS)，使Rho蛋白的異戊二烯化作用受到抑制，表明他汀類(lèi)藥物可通過(guò)對(duì)eNOS的表達(dá)進(jìn)行上調(diào)，使OXLD L負(fù)向調(diào)節(jié)eNOS的作用降低。

    3阿托伐他汀具有具有抗氧化及抗血栓形成的作用
陸玉良等采用流式細(xì)胞儀對(duì)CD62P進(jìn)行測(cè)定，顯示AS病人中的CD62P濃度顯著提高，并且增強(qiáng)血小板的活化，阿托伐他汀治療后，CD62P水平顯著降低，表明阿托伐他汀能通過(guò)對(duì)血小板活性進(jìn)行抑制，減少沉積在血管內(nèi)膜的脂質(zhì)，降低損傷內(nèi)皮細(xì)胞，最終使血小板受到的刺激降低。同時(shí)，有研究表明，阿托伐他汀可通過(guò)使SOD的活力增強(qiáng)，從而提高機(jī)體清除自由基的能力，使MDA和OX-LDL生成減少，進(jìn)一步使OX-LDL損傷組織的作用減緩，抑制形成AS斑塊。

    綜上所述，阿托伐他汀可通過(guò)其抗血栓、抗氧化、抗炎及增強(qiáng)內(nèi)皮功能等作用，顯著改善AS患者的臨床癥狀，穩(wěn)定并降低斑塊形成，具有良好的抗AS療效，對(duì)AS的防治具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

    參考文獻(xiàn)
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［2］ 武曉菊，鹿育薩，阿托伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化兔腦組織炎性反應(yīng)的干預(yù)作用［J］，中國(guó)腦血管病雜志，2008，5(1)：27-30
［3］ 周愛(ài)琴，王云開(kāi)，阿托伐他汀對(duì)氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖及白細(xì)胞介索-18分泌的影響［J］，臨床心血管病雜志，2008，24(2)：129-131
［4］ 龐文躍，姜立清，胡大一等，阿托伐他汀對(duì)人內(nèi)皮細(xì)胞問(wèn)黏附分子表達(dá)的影響［J］，中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2005，7(4)：295-297
［5］ 周滔，周勝華，祁述善等，阿托伐他汀對(duì)單核細(xì)胞髓過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化物增殖活化劑受體表達(dá)的影響［J］，臨床心血管病雜志，2007，23(1)：59-61
［6］ 楊玉雙，李學(xué)字，麻薇等，兔動(dòng)脈粥樣硬化模型中NO和Pal-1的表達(dá)和阿托伐他汀的干預(yù)作用［J］，吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2007，33(4)：671-674

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