米非司酮治療婦產科疾病的臨床應用

【摘要】米非司酮是一種新型的抗孕激素，由法國RoussM-ucl公司于20世紀先合成，并由此廣泛應用與臨床于1980年首次合成并逐漸廣泛應用于臨床，取得良好的治療效果，目前已成為終止早、中期妊娠的主要藥物，另外在稽留流產、緊急避孕、惡性腫瘤和子宮內膜異位癥等的治療中得到廣泛的研究和應用。本文就米非司酮在治療婦產科疾病方面的研究現狀和使用情況做一綜述。

【關鍵詞】米非司酮；避孕；終止妊娠；惡性腫瘤；宮頸疾病

從藥動力學來看，米非司酮不含有雄激素、雌激素、孕激素及抗雌激素活性，它能和孕酮受體和糖皮質激素相結合，具有抑制雌激素依賴型組織增生的作用和對抗氧化的功效。米非司酮對子宮內膜孕體的親和力比黃體酮強很多倍，對受孕動物在不同時期的妊娠都有引產效應。目前米司非酮已經是終止妊娠的主要藥物。但是，由于這種藥物在有效的劑量下不能激發子宮活性，單獨用于終止妊娠時不完全流產率較高。同時，本品還具有擴宮作用，還可以用于婦科手術操作，如宮頸管發育異常的激光分離、宮內節育器的放置與取出及宮頸擴張和刮宮術。目前，米司非酮婦科疾病如惡性腫瘤的臨床試驗研究已經廣泛開展。根據我多年的臨床經驗及長期對米非司酮藥理性相關資料的查閱，本文僅就就近年來該藥在治療婦產科疾病的臨床應用情況做一綜述。

1 用于避孕和中止妊娠

1.1 緊急避孕：緊急避孕只在沒有避孕措施的情況下，采用服藥的方式來防止計劃外懷孕的事后避孕方法。緊急避孕方法的研究表明左炔諾孕酮和米非司酮片具有相同的避孕效果，但相比之下米非司酮可接觸性強，它可以通過抑制卵泡發育、排卵或抑制子宮內膜發育及阻止胚胎種植等多個環節來達到緊急避孕的功效。而且，小劑量米非司酮不可在不影響下丘腦-垂體-卵巢軸的前提下抑制子宮內膜發育，對月經影響也比較小。米非司酮片可在性行為72小時內服用一片，12小時后再服用一片，達到有效避孕的效果，已經作為緊急避孕的有效方法推廣。

1.2 中止妊娠：研究初始，采用其他藥物輔助藥物流產，如雙炔失碳酯、丙酸睪丸酮、甲基睪丸素等，以幫助流產后減少出血量和出血時間，但是并沒有具有說服力的療效。近年來米非司酮逐漸用于早期妊娠流產并取得較好的效果。帶器妊娠流產的關鍵是IUD的處理，如果是有尾絲的IUD，則負壓吸宮和異行取器同時進行。如果是有尾絲的IUD，就需要將其取出后再進行流產。早期妊娠流產從最初只服用米非司酮到配合使用米索前列醇，效果明顯。因而也逐漸用于中止中期妊娠流產。鄧元琪等對比研究發現在孕期80~120天間引產效果明顯優于將依沙吖啶注入羊胎膜腔配合冰水水囊引產；有的學者認為米索配合米非司酮在中期引產上的功效明顯優于利凡諾，出血量減少一半還要多，該觀點研究專家提示我們米非司酮配合米索引產在出血量方面的研究結果仍然需要進一步證實；還有的學者米索的用量和和見效時間可能需要歲孕期延長而增加用量；劉小萍等專家認為配合服用米非司酮和米索前列酮這兩種藥物后，卵圓鉗進出子宮自如，子宮收縮功能好，起效快；而如果單獨服用米索前列醇，子宮收縮功能就相對較差。而且只要劑量在150mg以上就能達到中止妊娠的效果。關于這兩種藥物用于終止中期妊娠的臨床報道越來越多，以上觀點說明米索前列醇配合米非司酮服用用于終止早期、中期妊娠的效果明顯，是一種安全有效的醫學手段。具體用藥法為米非司酮用藥劑量一般為(150~200)mg，米索的劑量為(0.12~0.16)mg。每(3-6)h服藥一次，成功率較高，而且妊娠者在人生開始49天以內口服藥物成功率最高。在晚期妊娠階段，米非司酮在促進宮頸成熟方面效果明顯，它的主要要應在宮頸，并不直接引起宮縮，只起著誘導作用，這樣就對宮內的胎兒有利，尤其是對那些高危妊娠的缺氧胎兒。目前米非司酮終止妊娠常用的服藥方式是口服，米索可以口服也可以放置在陰道中，相比之下口服比較方便，而放置陰道的效果比較好，且副反應小。

2 治療子宮疾病

2. 子宮肌瘤：子宮肌瘤是育齡婦女生殖器內一種比較常見的良性腫瘤是導致很多育后婦女切除子宮的主要原因。人們在較長一段時間內都認為腫瘤生長的主要促進因素是雌性激素，它通過促進肌瘤細胞有絲分裂及子宮體細胞突變成為子宮肌瘤的生長促進因子。近年來的研究發現孕激素和雌激素一樣在子宮肌瘤的發生發展中具有重要作用。翟軍等研究發現每日服用定量的米非司酮，三個月后子宮肌瘤體積縮小了43.7%。米非司酮可以幫助近絕經患者提前自然絕經，使肌瘤縮小，減少動手術的風險和復雜性，但是它存在復發的可能，所以并不能完全取代手術治療。米非司酮的治療機制表現為他可以抑制排卵，減少子宮動脈血流量；使肌瘤細胞的有絲分裂減少，阻斷孕激素，使肌瘤萎縮。王婉萍等專家采用不同劑量的米非司酮治療一百二十八位子宮肌瘤患者，發現低劑量的用藥方式(12.5mg/d，連續四十天為一個療程)效果明顯好于高劑量的用藥方式(50mg/d，連續十天為一個療程)另有研究發現米非司酮可有促進子宮內膜增生，幫助子宮肌瘤細胞消亡。因此，可以作為手術前的輔助治療，特別是肌瘤較大或者嚴重貧血的患者，可以減少手術中的出血量。研究表明，米司非酮用于治療子宮肌瘤適應癥有縮小子宮肌瘤，有利于降低手術難度；接近絕經的患者，可以幫助其順利度過或提前絕經，避免手術；縮小肌瘤，減少出血，利于手術進行；減少或避免出血，糾正貧血。

2.2 子宮內膜異位(EMS)：子宮內膜異位是一種常見的婦科病，發病率高。它屬于雌激素依賴性疾病，表現為子宮內膜異位在子宮腔之外，并且會發生定期出血現象。會導致常有痛經，盆腔痛，不孕的后果。子宮內膜異位的治療方法是依靠藥物誘導子宮內膜萎縮、抑制卵巢藥物，以往常用的藥物雖然有效但是不良反應明顯。Kettel等于1991年首次報道米非司酮治療效果優于孕三烯酮。國內的邢庭闊比較米非司酮和米達那唑治療保守型手術后E患者的不良反應和臨床療效，結果米非司酮的療效和達那唑沒有明顯差異，但是達那唑組性交痛、盆腔痛、痛經及子宮活動受限等發生率明顯高于米非司酮。米非司酮的抗孕激素作用可以直接直接用于卵巢顆粒細胞，促使其凋亡，用藥后造成閉經，使病灶萎縮而且副作用輕，效果好。有實驗證明，米非司酮可以直接作用于子宮內膜控制ER、PR的含量，阻斷子宮內膜對孕激素和雌激素的反應性，從而抑制內膜細胞的生長。我院曾對八名子宮內膜患者做了一次臨床試驗，讓患者每天服用25mg米非司酮，連續服用六個月，病狀明顯減少，而且沒有不良反應。越來越多的臨床試驗證明，米非司酮治療EMS效果明顯。

2.3 更年期子宮異常出血：將近絕經期子宮多為無排卵性，因雌性激素減少，可能會出現突破性出血現象。米非司酮是抗孕激素制劑，平衡雌激素和孕激素。它可以抑制或延遲子宮內膜的發育，延遲或抑制內膜活性。米非司酮對子宮內膜的作用主要是抑制子宮內膜發育，Reinsch等用彩色陰道超聲檢查證實米非司酮能減少子宮血脈流動，是子宮內膜瓣駁或退化，子宮重量減少。臨床表明米非司酮對更年期子宮出血療效明顯。

3 用于稽留流產

稽留流產是指胎兒或者胚胎尚未出生已經死亡在子宮腔中的現象，是流產的一種特殊情況，臨床處理很困難，尤其是晚期稽留流產者存在胎缸組織壞死的可能。刮宮困難，而且胎盤組織臺辦組織釋放出的凝血活酶進入母血后容易引起凝血功能障礙，臨床處理棘手。以往所用的鉗刮術前用乙烯雌酚或者不用藥的方式，因為子宮口比較緊，常需擴宮，易造成子宮損傷甚至子宮穿孔，繼而引發不孕癥或開腹手術。而在服用米非司酮兩到三天后再進行刮宮，可以使手術更容易操作，治療效果較好，出血少，手術短。米非司酮配合米索用于稽留流產自然排出率為87.7%，效果顯著優于傳統的單純手術的13.3%。汪愛萍等研究專家經過臨床研究發現配合服用米非司酮和米索或者放置在陰道中用于過期流產，完傘流產率達到77.59%，不完全流產率為20.69%。而且，米非司酮能夠誘使子宮內膜釋放前列腺素，具有軟化子宮和誘發子宮的作用，而且還能促使胚胎流出，減少手術操作次數，減少并發癥的發生率。說明米非司酮配伍和米索使用可作為稽留流產的有效臨床處理方法。

4 治療惡性腫瘤

4.1 宮頸癌：研究證實子宮頸癌的發生發展與高危型人乳頭瘤病毒(HPV)16/18型密切相關。Bartholomew研究得出糖皮質激素和孕激素能抑制HPV陽性宮頸上皮內流，有利于降低對腫瘤細胞的免疫識別，米非司酮通過對康糖皮質激素和抗孕激素的作用，阻斷CIN向宮頸癌發展。

4.2 子宮內膜癌：由于子宮內膜癌的出現與雌激素有密切的關系，長期以來一直使用雌激素來治療子宮內膜癌。近年來，越來越多的研究實驗證明，米非司酮對子宮內膜癌的癌變細胞增殖有抑制作用，它能明顯抑制Ishikawa增值，使S期細胞的比例升高。目前，米非司酮治療子宮內膜癌尚處于研究階段，相關的臨床報道比較少，在抑制Ishikawa的同時能降低G2/M期細胞的比例，而且還能通過阻斷PR-B介導的活化作用，來最終阻止癌細胞的增值、擴散。孫麗君等報道說米非司酮在20μmol/L的濃度時對殺死卵巢癌細胞HO-8910效果明顯，使細胞減少增值。希望對米非司酮的對抗子宮內膜癌的作用取得良好進展。

4.3 乳腺癌：目前的研究發現在MCF-7乳腺癌細胞中，米非司酮或與他莫昔芬聯合具有抗中流作用，可以延遲腫瘤侵襲，初步證明孕激素和雌激素又聯合治療乳腺癌的臨床價值。但是米非司酮抑制乳腺癌細胞生長的藥理尚未研究清楚，在一些晚期乳腺癌的臨床表現證明，米非司酮對乳腺癌細胞可有暫時性的緩解作用，不良反應少，沒有腎上腺功能不健全的癥狀。目前，使用該藥物為晚期乳腺癌的治療效果并不是很樂觀。

4.4 卵巢癌：卵巢癌對化療的耐藥性的影響卵巢癌患者的生存率而維拉帕米、三苯氧胺等不可逆轉劑的臨床功效有限。國外報道說米非司酮對肺癌等有較好的治療作用，王麗莉首次觀察研究米非司酮對卵巢癌COCL/DP有增敏作用，可以對卵巢癌耐藥細胞其抑制作用。經過研究發現當米非司酮在1.25μmol/L的較低濃度時就能逆轉卵巢癌COCL的耐藥性，并且濃度越高，逆轉作用越強。這種逆轉作用有望在卵巢癌的治療和卵巢癌細胞耐藥性方面發揮雙重的作用。

5 結語

綜上所述，米非司酮在婦產科疾病的治療上應用廣泛，它屬于比較強的抗激素藥物，能夠抑制子宮肌瘤的生長和癌細胞的分裂，同時對子宮內膜有抗增殖作用，減少血管生成，使血流量減少。近年來隨著其藥理眭的深入研究，臨床使用功能不斷擴大，應用前景良好，但是在一些惡性腫瘤方面如卵巢癌、子宮內膜癌等還缺少充分的臨床試驗證明。對其在臨床適應癥的選擇方面，用藥劑量方面，用藥時問及可能出現的不良反應上還需要進一步研究探討。希望對該藥的研究能夠更加深入科學，趨利避害，以便更大限度的發揮其作用。

(周曉桂,米非司酮治療婦產科疾病的臨床應用[J]中國中醫藥咨訊2012年5月第4卷第5期：117-118)

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