馬來酸羅格列酮藥物安全性評價進展

    噻唑烷二酮類藥物的問世是糖尿病口服藥物治療領域的重大突破。這類藥物直接從減輕胰島素抵抗的方面來干預糖尿病病程，達到降糖與改善糖尿病血管并發癥危險因素的治療目的，給眾多糖尿病患者來了希望。
    作為第一個噻唑烷二酮類藥物，曲格列酮上市后三年，就因為嚴重的肝臟毒性被ＦＤＡ禁用，退出了市場，由此在臨床應用中，該類藥物的安全性受到了與療效同樣的重視。在早期采用曲格列酮的臨床研究顯示，該種藥物可預防糖尿病的發生，顯著降低大血管病變的危險因子和減少大血管病變的進展，提示該類藥物在糖尿病治療中的巨大潛力。遺憾的是，不少人因為藥物不良反應而停用曲格列酮。
    值得慶幸的是，以馬來酸羅格列酮（文迪雅）為代表的新一代噻唑烷二酮類藥物，經過大規模嚴格的臨床試驗的驗證與多年的上市后安全性監測，顯示出其治療糖尿病的良好療效和安全性，成為噻唑烷二酮類藥物的代表。本文就羅格列酮在全球應用的安全性研究與驗證，以及國際重要藥品審批部門和糖尿病學術機構對其安全性的評價與共識，在此予以綜述。
不良反應的監控與處理共識
１． 肝臟毒性：ＦＤＡ不再要求羅格列酮在治療第一年每２個月檢查一次肝酶
    上市之初，糖尿病醫生對羅格列酮最關注的就是肝臟反應，因為導致曲格列酮退出市場的主要原因正是肝臟毒性。有研究顯示，曲格列酮分子結構中含有一個類似維生素Ｅ的結構，該結構經過體內代謝后的代謝產物可對肝臟產生一定的毒副作用。但這并不意味著肝損是噻唑烷二酮類藥物的共同特征。因羅格列酮的分子結構中并不含有類似結構，因此不會產生特別的肝臟毒性反應。這一點無論是在中國還是在全球其他國家，都已經得到了大量臨床試驗的證實。在全球雙盲、安慰劑對照試驗中，羅格列酮組（５０００多例）、安慰劑組（５００多例）以及雙胍類、磺脲類組的肝臟轉氨酶變化程度均類似，羅格列酮組的肝臟損害發生率并不超過其他各組１。因此ＦＤＡ已經將說明書中“服用馬來酸羅格列酮第一年每２個月查一次肝酶”的要求去掉了２。眾所周知，我國是個肝炎大國，對藥物的肝臟反應要求尤其嚴格。在我國人群（包括乙型肝炎和丙型肝炎患者）中進行的Ｉ～ＩＶ期臨床研究結果表明，羅格列酮沒有明顯的肝臟毒性作用３，無與用藥相關的轉氨酶升高３倍以上的病例出現，并且轉氨酶升高的比例在乙型肝炎表面抗原陽性和陰性的患者之間沒有顯著差異，提示對肝臟已經受到病毒感染的患者而言，服用羅格列酮并不會增加肝臟損害。根據藥物不良反應的檢測數據，羅格列酮在中國市場上市４年以來，無１例嚴重肝臟毒性反應的報告。此外，羅格列酮還可以減輕肝臟脂肪沉積，降低非酒精性肝炎的組織標志物４。但需要指出的是，對活動性肝病或是轉氨酶升高超過正常上限２．５倍的患者并不推薦使用。
２． 體重增加：與胰島素敏感性增加相關，內臟脂肪比例降低
    單用羅格列酮可以出現體重的輕微增加，其與磺脲類合用時體重增加較明顯，但這種體重增加是有一定限度的，到平臺期后可保持穩定，并且呈劑量依賴性５。引起體重增加的原因可能是隨著血糖控制的改善，尿糖減少和熱量儲留。這種體重的增長往往還伴隨脂肪分布的改變，即與胰島素抵抗密切相關的內臟脂肪減少而皮下脂肪增加，也就是內臟／皮下脂肪的比例降低６。因此，體重增加是胰島素敏感性增加的結果。此外，體液潴留也是造成體重增加的另一個原因。
３． 水腫：專家共識已有明確評價與對策
    臨床研究結果顯示，噻唑烷二酮類藥物單用時水腫的發生率為３％～５％，與胰島素合用時更明顯。水腫是噻唑烷二酮類藥物的共性，呈劑量相關性。水腫與多種因素有關：腎臟排鈉減少和水鈉潴留增多導致血漿容量增加；與胰島素合用可產生協同作用，動脈血管擴張導致鈉的重吸收和細胞外液的增加；血管通透性內皮生長因子生成增加導致血管通透性增高。出現水腫后可采取限制鈉鹽攝入以及使用利尿劑等措施。
    曾有人表示擔心，水腫是充血性心衰的癥狀之一，那么噻唑烷二酮類藥物是否會導致充血性心衰的發生，尤其是眾多糖尿病患者又同時合并心臟病？針對這一問題，美國心臟病學會（ＡＣＣ）和美國糖尿病學會（ＡＤＡ）在２００３年發表的專家共識７中指出：①臨床上噻唑烷二酮類藥物單用或與磺脲類、二甲雙胍合用，充血性心衰的發生率很低，與安慰劑接近（＜１％）；②噻唑烷二酮類藥物與胰島素合用時，充血性心衰發生率升高到１％～３％；③噻唑烷二酮類藥物對血糖控制的改善有肯定作用，對某些心血管疾病的危險因素（血脂、血壓、炎癥標志物、內皮功能、纖溶狀態等）有潛在的益處８。在我國的臨床試驗中發現，羅格列酮治療５２周，經心臟彩超檢查顯示，心功能與基礎值相比無顯著差異。新近完成的一項雙盲研究結果顯示，２型糖尿病合并充血性心衰（ＮＹＨＡ分類Ⅰ級或Ⅱ級）的患者接受為期５２周的羅格列酮治療后，心血管系統的結構和功能沒有明顯改變９。但在臨床應用中我們仍應注意：①對ＮＹＨＡ分類Ⅰ級或Ⅱ級的患者，可從小劑量開始，逐漸增加劑量；對ＮＹＨＡ分類Ⅲ級或Ⅳ級的患者，不推薦使用。②如使用過程中患者體重增加４公斤以上，應考慮減量。③老年患者合并高血壓者應慎用。
４． 低血糖和胃腸道不良反應：具有顯著優勢
    羅格列酮單用時低血糖和胃腸道不良反應少見。在一項涉及４０００例患者的雙盲臨床試驗中，低血糖和胃腸道不良反應發生率分別是０．６％和２．３％，遠低于磺脲類（低血糖發生率為５．９％）和二甲雙胍（胃腸道不良反應發生率為１５．６％）。此外，羅格列酮與磺脲類或二甲雙胍聯用時，在增加患者達標率的同時，可相應減少磺脲類或二甲雙胍的劑量；與磺脲類或二甲雙胍單用至最大劑量相比，其不良反應發生率明顯降低。
在特殊人群中的應用
    目前全球糖尿病患者已逾１．２億，中國有近４０００萬，并且呈快速增長的態勢。隨著人口老齡化及糖尿病患者壽命的延長，中老年、合并心臟疾病、合并腎功能不全的糖尿病患者數也在不斷增長，這些特殊人群的用藥安全性問題日益引起人們的關注。
    老年糖尿病患者由于神經調節能力下降，糖原儲備減少，容易出現低血糖現象。和其他口服抗高血糖藥物相比，磺脲類由于低血糖反應明顯，在高齡患者中使用的安全性值得關注。研究結果表明，羅格列酮的藥代動力學不受年齡的影響，對于老年患者是安全可靠的，不需要調整藥物劑量１０。
    ２型糖尿病患者隨著病程的發展，其中一部分患者出現腎臟并發癥，而另一些患者則可能同時合并其他腎臟疾病。對于腎功能輕到中度受損的２型糖尿病患者，臨床試驗已經證實羅格列酮是安全可靠的，不會加重腎臟病變的發展，不需調整藥物劑量１１。
    ２型糖尿病患者由于存在胰島素抵抗，多數合并肥胖，在新版《亞太地區２型糖尿病實用目標與治療指南》和《中國糖尿病防治指南》中，噻唑烷二酮類藥物已被列入治療肥胖的２型糖尿病患者的一線用藥。對于非肥胖的糖尿病患者來說，如果伴隨有高血壓、血脂紊亂等以胰島素抵抗為共同病理基礎的心血管危險因素，噻唑烷二酮類藥物也被推薦作為一線用藥。臨床試驗結果表明，羅格列酮對于肥胖和非肥胖的糖尿病患者同樣安全有效１２。
藥物間相互作用
    ２型糖尿病患者隨病程發展常需要聯用多種抗高血糖藥物，同時患者通常合并多種疾病，如高血壓、血脂紊亂等，需要服用多種藥物，因此必須重視藥物間的相互作用。藥代動力學方面，羅格列酮主要通過細胞色素Ｐ４５０酶系統的ＣＹＰ２Ｃ８途徑代謝，少數通過ＣＹＰ２Ｃ９途徑代謝１３。ＣＹＰ２Ｃ８途徑是一條比較特殊的代謝通路，僅有極少數藥物通過此途徑代謝。而我們所熟悉的大多數抗高血糖藥物，如磺脲類、二甲雙胍、阿卡波糖，以及常用的尼非地平、地高辛、華法林、雷尼替丁等都是通過細胞色素ＣＹＰ３Ａ４途徑代謝的。因此，羅格列酮的代謝并不影響其他藥物，也很少受其他藥物的影響，藥物之間的相互作用罕見。

 總 結

     藥物是把雙刃劍，任何發揮有效治療作用的藥物在發揮治療效果的同時，都不可避免地會帶來一些不良反應和安全性問題。因此，任何藥物都有適應證和禁忌證。在藥物上市前的臨床試驗中，一些存在明顯安全問題的藥物會被中途撤出。但因為參加臨床試驗的受試者是經過嚴格篩選的特殊人群，藥物罕見的嚴重不良反應不容易被發現，即使通過了各期臨床試驗而最終上市的藥物，也難免在上市后的大規模臨床應用中遇到對藥物毒副作用超敏感的罕見個體，從而導致嚴重藥物不良事件的發生。這些嚴重不良事件的發生，可能是由于個別人有獨特的遺傳背景所致，也可能是因為藥物之間的相互作用所致。歷史上這樣的例子不勝枚舉，一些具有良好治療作用的藥物也不得不因此而被停用。因此，國內外均建立了相應的藥物不良反應檢測機制來檢測新、老藥物在大規模使用過程中可能出現的不良反應。馬來酸羅格列酮已經上市６年多，截至２００４年７月，已有５００萬患者－年的使用量。上市后的藥物檢測已經證明該藥在適應證人群中是一種具有良好治療效果且安全性高的藥物。但臨床醫生仍應嚴格掌握該藥的適應證和禁忌證，發揮該藥在治療糖尿病方面的優勢，在改善糖尿病患者臨床預后的同時，盡量避免可能的藥物不良反應帶給患者不必要的損害。