深度剖析：尋找引發(fā)2型糖尿病的罪魁禍首

　　2型糖尿病是一種多因子的代謝性疾病，肥胖、血液中脂質和胰島素水平升高、胰島素耐受性都會伴隨著血糖水平的升高。空腹血糖濃度高于7mM或攝入75克葡萄糖兩小時后血糖水平高于11mM都被定義為糖尿病，如今研究人員在理解機體代謝異常組分的作用上取得了巨大的進步，但他們仍然面臨著一個主要的問題：到底什么是驅動糖尿病的主要驅動子？

　　不活動的生活方式選擇被認為是引發(fā)糖尿病的一種可能性的原因，如今研究者將目光聚焦到了營養(yǎng)上，他們假設認為，較差的食物選擇會引發(fā)代謝性疾病的發(fā)生，但目前并沒有有效的證據來支持這項假設。改變健康的飲食并不會導致體重的明顯降低或者解決代謝障礙問題，同時通過增加鍛煉或許也不太能夠逆轉肥胖或糖尿病；盡管鍛煉對機體有諸多益處，但個體的體重指數和活動水平似乎也并沒有明顯的關聯。

　　很多宏觀因素并不能解釋多個肥胖和糖尿病的病例，為此科學家們開始尋找分子層面的機制來解釋肥胖和糖尿病的發(fā)生，目前研究者已經發(fā)現至少有40種遺傳突變和2型糖尿病的發(fā)病直接相關，而且這些基因趨向于參與胰腺β細胞的功能發(fā)揮，β細胞可以焚滅胰島素來應對機體血糖、脂肪和蛋白質水平的增加；在健康成年人機體中，當循環(huán)的葡萄糖濃度高于5mM時就會刺激β細胞釋放胰島素，而且當脂肪酸或氨基酸水平升高時，葡萄糖誘導的胰島素釋放量就會增加，胰島素會促進機體組織攝入上述分子，從而促進這些分子水平的降低。

　　目前很多科學家開始重點關注胰島素耐受性，以及肌肉、肝臟等組織中的胰島素敏感細胞為何對激素的反應失效了；某些胰島素耐受的患者盡管機體中產生了高于正常水平的胰島素，但其仍然能夠維持正常的血糖水平，而且如果胰島素耐受性促進了機體代謝異常，隨后水平增加的胰島素就可以恢復代謝的平衡，但利用磺酰脲類藥物及注射胰島素的方式來治療胰島素耐受性的患者實際上會引發(fā)更大的代謝失衡。

　　預防和治療2型糖尿病主要取決于確定代謝失敗的原因，實際上目前研究者已經開發(fā)出了二甲雙胍和噻唑烷二酮類，通過降低血脂來治療胰島素耐受性；研究證據表明，降低胰島素和脂質的循環(huán)水平可以逆轉嚙齒類動物機體的代謝異常，因此研究者必須考慮除了胰島素耐受性外的其它原因了，而且研究者也需要嘗試靶向這些因子來開發(fā)新型的糖尿病療法。

　　深入探究高脂血癥和高胰島素血癥

　　肥胖往往伴隨著機體中循環(huán)甘油三酯及游離脂肪酸水平的增加，而這往往會增加機體脂肪組織的含量；脂肪細胞中儲存的甘油三酯可以被破碎形成脂肪酸，而且這些脂質可以進入到β細胞中，在β細胞中它們可以產生特殊信號來增加胰島素的分泌，引發(fā)血液中胰島素水平的升高，輔酶A同脂肪酸結合后形成酰基輔酶A，這會引發(fā)b細胞中信號級聯反應的產生；酰基輔酶a是一種潛在的信號分子，而且其是其它重要的信號分子的前體，比如甘油二酯類和單酸甘油酯；在胰腺β細胞中酰基輔酶A被認為可以直接刺激胰島素的胞吐作用，改變細胞膜離子通道活性并且影響Ca2+離子的處理。

　　為了深入解析酰基輔酶A在糖尿病發(fā)病過程中的作用，研究者們對嚙齒類模型動物進行研究，利用中鏈甘油三酯分子替代了飲食中的長鏈甘油三酯，中鏈甘油三酯分子在線粒體中可以快速被氧化，但其并不能產生細胞質的酰基輔酶A來刺激胰島素的釋放。來自麥吉爾大學的研究人員在小鼠中嘗試了這種療法，結果發(fā)現，這種療法可以降低小鼠機體空腹胰島素的分泌，并且還能夠恢復小鼠機體對刺激性葡萄糖產生反應的能力，但小鼠機體的體重和脂肪含量并未增加，同時其也并未遭受葡萄糖耐受不良的表現。此外研究者還發(fā)現，消耗中鏈甘油三酯的小鼠相比攝入長鏈甘油三酯的小鼠而言更加可以快速吃飽，而這就相應降低了動物機體總體的飲食攝入量。

　　通過刺激脂肪燃燒降低脂肪儲存同樣可以減少機體中循環(huán)的脂質及細胞質的長鏈酰基輔酶A，激活轉錄因子PPARα的表達可以增加長鏈酰基輔酶A氧化所需的酶類的表達水平；在高脂肪飲食誘導的肥胖嚙齒類動物模型機體中，利用PPARα受體激動劑非諾貝特進行治療就可以有效刺激脂肪的燃燒，在肥胖小鼠機體中，非諾貝特可以降低小鼠機體中循環(huán)的脂肪酸和甘油三酯的水平，同時還會幫助小鼠逆轉高胰島素血癥和高血糖癥的發(fā)生。在大鼠機體中非諾貝特則可以增加其機體的代謝率。

　　這些研究發(fā)現都認為，高血脂癥是驅動代謝異常發(fā)生的原因，通過減少機體中循環(huán)脂質的水平，研究者成功阻斷了動物模型糖尿病的發(fā)生；但同樣有研究表明，高胰島素血癥是引發(fā)肥胖、高脂血癥及胰島素耐受性最初的缺陷表現。早在2000年，來自美國國立衛(wèi)生研究院的研究者Christian Weyer就和同事通過研究發(fā)現，高胰島素血癥或可幫助預測皮馬族印地安人（Pima Indians）糖尿病的發(fā)生，該研究結果符合研究人員此前對易于患肥胖的其它種族人群的研究結論，比如墨西哥裔美國人及瑙魯人等，研究者認為，高胰島素血癥可以幫助預測糖尿病的發(fā)生。

　　其它研究證據表明，高胰島素血癥或許是來自胃旁路手術引發(fā)糖尿病的原因，而胃旁路手術是一種治療某些2型糖尿病患者的有效療法；2011年，來自美國東卡羅來納州立大學的研究人員發(fā)表了一篇綜述文章，文章中研究者指出，術后患者會經歷空腹胰島素水平的下降，同時伴隨血糖水平下降，并且在一周內糖尿病癥狀出現緩解；抑制大鼠的胰島素分泌可以幫助抑制因高蔗糖飲食誘導的代謝異常的發(fā)生，體外研究中，抑制胰島素的分泌可以保證人類胰島不退化，而且使其適合于進行胰島移植。

　　至于高胰島素血癥如何引發(fā)代謝問題，20世紀70年代，研究者就發(fā)現胰島素可以下調其自身受體的表達，當胰島素同其受體進行結合時，細胞就會“納入”結合后的復合體，消化胰島素并且將大部分的受體循環(huán)到細胞膜表面，當處于長期的高胰島素水平下，機體細胞循環(huán)就會用盡受體，從而就會使得細胞表面的受體減少，不能對胰島素的增加產生反應；近來研究者通過體外研究還發(fā)現，胰島素分泌過多可以幫助剔除β細胞的胰島素儲存，而這就使得細胞無法對葡萄糖的激增產生反應。在這種情況下，研究者將β細胞暴露于過多的葡萄糖和脂肪水平下來促進基本的胰島素分泌，他們發(fā)現，空腹胰島素水平升高的肥胖小鼠機體胰島素分泌的部分抑制并不會引發(fā)葡萄糖水平的增加，這就表明，胰島素水平的升高或許對于維持循環(huán)葡萄糖的正常水平并不必要。

　　體外研究和動物模型研究結果表明，通過抑制高胰島素血癥或減少消化的長鏈脂肪酸的水平就可以改善機體的代謝健康和胰島素分泌狀況，而目前這些方法都正在進入臨床試驗，而且有些研究已經取得了早期成功。

　　預測、治療糖尿病

　　目前研究者迫切需要開發(fā)出新型糖尿病療法，盡管當前的治療護理標準對于有效控制機體代謝紊亂已經足夠了，即每日注射胰島素或攝入藥物，比如多種可以誘發(fā)機體胰島素釋放的磺脲類藥物等，然而藥物的長期服用會產生一定的副作用，研究者指出，有些被臨床醫(yī)生采用的標準化療法實際上會引發(fā)患者機體代謝異常，而在高胰島素血癥存在的情況下增加胰島素的分泌或水平或許可以加速β細胞退化。

　　胰腺分泌的胰島素首先會流向肝臟，在肝臟中胰島素會抑制肝葡萄糖的生成和降解，進入到肝臟中的血液胰島素的水平就比其最終到達外圍組織中的濃度要高出3倍，這就會導致在肌肉胰島素耐受性出現之前引發(fā)肝臟胰島素耐受性的產生；為了將足量的胰島素運輸到肝臟中來客服諸如胰島素耐受性等問題，就需要注射三倍劑量的胰島素（外圍組織水平的三倍），然而過量的胰島素則會惡化肌肉胰島素的耐受性，并且促進甘油三酯的合成，引發(fā)機體脂肪和體重的增加，進而使得代謝異常發(fā)生，高水平的胰島素可以促進細胞增長及增殖，并且增加個體患癌的風險。

　　多項對肥胖及前驅糖尿病患者進行的小型研究都評估了抑制胰島素分泌對于維持β細胞胰島素含量的效應，一項對健康男性進行的研究表明，口服葡萄糖耐量試驗后注射單一劑量的NN414就可使得機體的葡萄糖水平下降，NN414是一種可以抑制胰島素分泌的小分子；另外一項研究則表明，進行七天的二氮嗪療法（和NN414治療效果一樣）后就可以改善糖尿病患者機體葡萄糖刺激的胰島素分泌狀況；當同外源性的胰島素配對使用來維持機體葡萄糖的水平時，降低β細胞的刺激或許就可以維持1型糖尿病患者機體β細胞的功能。

　　一系列對人類機體進行的研究結果表明，逆轉高脂血癥或許就可以阻斷糖尿病的發(fā)生，正如在動物模型中觀察的結果一樣，中鏈脂肪酸甘油三酯的消耗替代長鏈脂肪酸甘油三酯，就可以增加能量的消耗，促進肥胖個體機體脂肪含量降低。PPARα激動劑，尤其是非諾貝特，其在人類機體進行的試驗效應結果并不一致，但苯扎貝特可以同三種形式的PPAR亞型（α、β、γ）進行反應，從而就可以持續(xù)降低肥胖個體機體中的甘油三酯水平，并且改善機體的葡萄糖處理。然而需要指出的是，許多纖維酸類（Fibrate）的研究都被用來評估患者的心血管事件發(fā)生情況，而纖維酸類的使用也可以在患者顯性糖尿病發(fā)病之前用來抑制代謝健康的退化。

　　但不幸的是，目前研究者并沒有及時以用高脂血癥和高胰島素血癥為原始性的靶點來開發(fā)糖尿病新型療法，而且也很難改變這種科學認知，大部分的研究者都依然堅持認為胰島素耐受性是引發(fā)機體代謝異常的分子原因，然而現代很多療法都會使得患者預后惡化；于是研究者們開始尋找方法來保護β細胞，很多研究都闡明了如何保護機體的β細胞不受損傷，目前正在開發(fā)的多樣性干細胞療法就被設計用來刺激機體β細胞的產生來改善胰腺的功能。

　　最終研究者表示，我們必須遵循科學，因為它會為我們指明一條明亮的道路，同時我們也在深入探索一些新方法來改善糖尿病患者的診斷和治療。（來源：生物谷）

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