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消膽胺(考來烯胺散)—安全的調脂用藥

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/7/21 10:56:00

[摘要] 本文簡述高血脂癥的研究進展、臨床分類以及高血脂癥治療藥物的應用現狀，并按其結構及作用特點對膽酸絡螯劑類、他汀類、甾體衍生物類、煙酸類、苯氧酸類等九大類作了重點討論。其中特別是膽酸螯合劑類的代表藥物考來烯胺散的藥理及臨床應用狀況，以及考來烯胺單獨應用和他汀類藥物聯合應用治療高血脂癥以及預防冠心病上的杰出療效。

[關鍵詞] 高血脂癥；考來烯胺散；降脂

隨著生活水平的提高，我國冠心病的發病率、死亡率明顯上升；高血壓患者10年內增加了25%，目前已達2億左右人群；每年新發腦卒中120~150萬人，死于該病的達80~100萬人，殘障者更多。而現代醫學的研究表明，心血管病的發生與血脂的異常有關，降血脂對降低冠心病的發病率及死亡率關系十分的密切。

血脂癥

血中的脂質不溶于水或微溶于水，必與蛋白結合以脂蛋白形式存在，才能在血液中轉運，所以高脂血癥常為高脂蛋白血癥的反映，是由于脂肪代謝異常或運轉異常使血漿一種或幾種脂質高于正常所致。常表現為高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥或二者兼而有之。血脂異常在動脈硬化的發生發展及其引起的心腦血管疾病中起著非常重要的作用，也是近年來動脈粥樣硬化和冠心病防治中的研究熱點。冠心病發病的主要病理基礎為冠狀動脈粥樣硬化（簡稱動粥）。高脂血癥與動粥關系密切，表現為脂蛋白、載脂蛋白等代謝異常。膽固醇與動粥性疾病的關系已頗肯定，有關甘油三酯與冠心病的關系，研究結果不盡一致，但越來越多研究認為血甘油三酯升高為冠心病發病的獨立危險因素。血總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血甘油三酯及載脂蛋白B100升高，高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1降低為冠心病的獨立危險因素，且與冠狀動脈病變程度呈正相關^[1、2]。一般來說，藥物治療前應先進行3-6個月非藥物治療包括飲食及運動治療。但對急性心、冠脈搭橋術、冠脈血管成形術等已確診冠心病患者，藥物治療時間應大大提前，尤其是基礎低密度脂蛋白膽固醇水平高者。美國國家膽固醇教育計劃第二次報告強調了非藥物治療為高膽固醇血癥及高甘油三酯血癥首要步驟，當患者不愿行非藥物治療或非藥物治療無效而患者已發生冠心病或發病危險性高時則應考慮藥物治療^[3]。表一為中華醫學會心血管分會《血脂異常防治建議》標準。

表一《血脂異常防治建議》標準

危險因子*	血脂檢查項目	飲食治療開始標準	藥物治療開始標準	治療目標值
無動脈硬化及其他危險因子	總膽固醇低密度脂蛋白	>5.72mmol/L (>220mg/dl) >3.64mmol/L (>140mg/dl)	>6.24mmol/L (>240mg/dl) >4.16mmol/L (>160mg/dl)	<5.72mmol/L (<220mg/dl) <3.64mmol/L (<140mg/dl)
無動脈硬化但有其它危險因子	總膽固醇低密度脂蛋白	>5.20mmol/L (>200mg/dl) >3.12mmol/L (>120mg/dl)	>5.72mmol/L (>220mg/dl) >3.64mmol/L (>140mg/dl)	<5.20mmol/L (<200mg/dl) <3.12mmol/L (<120mg/dl)
有動脈硬化及其它危險因子	總膽固醇低密度脂蛋白	>4.68mmol/L (>180mg/dl) >2.60mmol/L (>100mg/dl)	>5.20mmol/L (>200mg/dl) >3.12mmol/L (>120mg/dl)	<4.68mmol/L (<180mg/dl) <2.60mmol/L (<100mg/dl)

*注：冠心病危險因子有高血壓、糖尿病、吸煙、冠心病家族史等；男性年齡大于45歲女性年齡大于55歲

臨床上將高血脂癥分為四類：高膽固醇血癥（TC升高）；高甘油三酯血癥（TG升高）；混合高血脂癥（TC升高+TG升高）；高低密度脂蛋白血癥（LDL-C升高）。

二、主要的調血脂藥物

高脂血癥治療藥物過去稱為降血脂藥物，是指降低血總膽固醇和/或血甘油三酯而言，但“降血脂藥物”現已被“調血脂藥物”概念所取代。目前調血脂藥物按其作用可分為（1）主要降低血膽固醇的藥物，包括膽酸螯合劑、3羥3甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、甾體衍生物谷固醇等。（2）降低血甘油三酯藥物，包括煙酸類、粘多糖及多糖類等。（3）其他調血脂藥物，如丙丁酚泛硫乙胺、彈性酶等。美國國家膽固醇教育計劃第二次成人治療專項調查報告將調脂藥物分成兩大類，即主要藥物和其他藥物，其中主要藥物包括膽酸絡合劑、煙酸類和HMG-CoA還原酶抑制劑。下面按結構對每類藥物作簡要介紹：

1、膽酸螯合劑

屬陰離子交換樹脂，可降低血總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，適用于低密度脂蛋白膽固醇中度升高患者的一級預防和必須進行藥物治療的年輕成年男性和絕經前婦女，也可與他汀類藥物聯合應用治療嚴重高膽固醇血癥。有報道服用考來烯（20g/d）隨訪7年后，血總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇明顯下降，用藥組非致死性心肌梗塞下降19%，冠心病死亡率下降24%，血總膽固醇每下降1%，急性心梗下降2%^[4]。主要缺點是口感差及導致便秘。代表藥物為消膽胺（考來烯胺散）、考來替泊等。

酸類

通過抑制脂肪酸及極低密度脂蛋白而產生降脂作用。研究表明，煙酸可降低心肌梗塞發生率及冠心病死亡率，但煙酸藥物不良反應多，如面部潮紅、皮膚瘙癢、誘發潰瘍病等，并可引起血糖、血尿酸升高，長期應用應注意檢查肝功能，這些不良反應限制了其臨床應用。代表性藥物有阿西莫司。

氧酸類

該類藥主要用于降低血甘油三酯，亦有一定降低血總膽固醇及升高高密度脂蛋白膽固醇作用，但療效沒有膽酸絡合劑、HMG-CoA好，且與他汀類藥物聯合應用時有增加肌炎的危險性。代表藥物為苯扎貝特等。

HMG-CoA還原酶抑制劑

他汀類是近二十年來發展起來的一類新型調血脂藥物，為膽固醇合成抑制劑，通過抑制肝臟膽固醇合成，增加低密度脂蛋白受體而起降脂作用。臨床研究表明他汀類藥物可很好地降低血總膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇，減少冠心病的發病率。其主要的副作用為肌炎以及胃腸反應和ALT的升高。目前臨床常用的為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐汀及氟伐他汀。

甾體藥物

谷甾醇可在腸道內競爭與膽固醇結合,抑制膽固醇吸收。雖有降膽固醇作用，但降低低密度脂蛋白膽固醇作用不穩定，對升高的極低密度脂蛋白VLDL作用弱，且用量須大，餐前或餐時服用才有效，現臨床很少應用。

不飽和脂肪酸類

此類藥物調血脂作用及抗動粥作用尚不肯定，僅用于輔助治療。如常用的多烯康、脈適寶等。

粘多糖及多糖類

該類藥物調血脂作用以降低血甘油三酯為主，主要是促進血管內皮釋放脂蛋白脂酶（LPL），改善脂質代謝，但其抗動粥的作用還有待進一步驗證。代表藥物為低分子肝素。

雌激素替代治療（ERT）

可降抵低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。但其遠期的安全性還需進一步驗證。所以，對于伴有血膽固醇，特別是低密度脂蛋白膽固醇升高的絕經后婦女，其他治療無效，在充分考慮禁忌癥后可考慮激素或雌孕激素替代治療。

其他調血脂藥物

送類藥物有如普羅布考、泛硫乙胺、彈性酶等。普羅布考可降低血總膽固醇、甘油三酯。缺點是亦可降低高密度脂蛋白，但由于其抗氧化作用有利于動脈粥樣硬化的防治，臨床仍在應用。泛硫乙胺具有降低血總膽固醇、血甘油三酯及升高高密度脂蛋白膽固醇作用，已被國內外研究證實。彈性酶為一種人體固有成分，可促進膽固醇轉化為膽酸，使血總膽固醇、甘油三酯下降，高密度脂蛋白膽固醇/血總膽固醇上升。

新一代調脂藥●考來烯胺散Cholestyramine

降脂藥物類別 TC LDL-C TG HDL-C

膽酸絡合劑類 20~25↓ 20~35↓ ╱ 10~16↑

他汀類 20~30↓ 25~40↓ 15~20↓ 5 ~10↑

貝特類 ╱ 10~25↓ 50↓ 10~15↑

煙酸類 ╱ 15~35↓ 50↓ 10~25↑

膽酸螯合劑──考來烯胺的研究進展

考來烯胺散俗稱消膽胺，是聚苯乙烯季胺型強堿性陰離子交換樹脂的氯化物，為膽酸螯合劑類降脂藥物的經典代表藥，其降低膽固醇作用以及降低冠心病發病率或死亡率的效果早已為在規模長期觀察所證實。在美國，該藥由施貴寶公司研制開發，并連續5次收載入美國國家藥典，國內由南京厚生藥業有限公司（原江蘇南京石山頭制藥廠）生產其原料藥及散劑。

適應癥

本品可單獨或與他汀類藥物聯合使用，用作高膽固醇血癥病人，以降低其升高的血總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

藥理學研究

本品口服后能與膽汁酸相結合。膽固醇為膽汁酸的唯一前體，在正常消化過程中，膽汁酸分泌至腸道循環重新進入肝臟。本品是非吸收性的聚合物，為口服降脂藥物，能與腸道中的膽汁酸大量結合，阻斷其重吸收，一旦膽汁酸耗竭，肝臟膽固醇9-α-羥化酶即上調，從而增加膽固醇向膽汁酸的轉化，使肝細胞中膽固醇的需求增加，最終產生雙重作用，即既增加轉化，又提高膽固醇的生物合成酶（羥甲基戊二酰輔酶A還原酶）的活性，增加肝臟低密度脂蛋白（LDL）受體。這些補償性作用可降低血總膽固醇，增加血液中LDL膽固醇的清除率、降低血清LDL-C水平。

毒理學研究

急性毒性試驗：考來烯胺散對小白鼠灌胃最小致死量為>10g/kg,為成人常用治療量的150倍.而據日本相關報道,三組大鼠分別用含1.25%、2.5%和5%考來烯胺的普通飼料喂養26個月,經肉眼觀察和鏡檢結果表明,無致癌性,均不引起內臟器官損害.

臨床評價

研究顯示,本品口服有效,能與膽汁酸結合,人體不能吸收,作為降脂藥物用于臨床,不良反應較少。

臨床研究顯示，本品對于原發性高膽固醇血癥病人，可很好地降低其總膽固醇、LDL-C和ApoB水平，同時升高HDL膽固醇水平。有1400例病人參與的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，本品用藥后4～７天血膽固醇即下降，２周可達到最大療效，且這一療效在整個４－５０周的長時研究中始終得以保持。

4.1降低血脂的作用

單獨應用考來烯胺散每日１６克，療程８周，患者的ＴＣ平均下降32.9%，LDL-C平均下降45.8%,HDL平均升高36.1%,ApoA平均下降30.2%。甘油三酯輕度升高，與安慰劑組比較未見有統計學意義的明顯差異^[5]。

經南京軍區總醫院、鎮江醫學院附屬醫院、揚州醫學院附屬醫院等三所醫院對258例高脂血癥病人進行8周的臨床驗證（164例考來烯胺治療組和91例非諾貝特雙盲對照），南京醫科大學衛生統計學教研室的統計結果表明：考來烯胺治療組血脂分別下降TC25%、TC/HDL37%、LDL42%、APOB27%、LP（а）24%、HDL升高17%、ApoA上升10%，兩組對照P<0.01。考來烯胺與非諾貝特兩組的總有效率分別為89.6%和76%。

Pan HY, DeVault AR,Swites BJ等人抽取了33位原發性高血脂患者隨機分組，其中一組給予普伐他汀10mg,一日兩次；另一組給予普伐他汀5mg加考來烯胺散4g聯合給藥，一日兩次。經過4周治療，單獨應用普伐他汀治療組的血總膽固醇平均下降20%，甘油三酯平均下降6%，LDL-C平均下降29%，HDL-C平均上升8%。而聯合用藥組中，血總膽固醇平均下降35%，LDL-C平均下降52%，HDL-C平均上升15%^[6]。

Leren TP等人在挪威的Ulleval Hospital臨床觀察了30例高血脂患者隨機分為兩組，一組單獨應用洛伐他汀40mg/bid，另一組應用洛伐他汀40mg/bid加考來烯胺散4g/bid,治療20周后，單獨應用洛伐他汀組患者總膽固醇平均下降36%，LDL-C平均下降45%，甘油三酯平均下降25%，HDL-C平均上升16%，ApoB平均下降11%。而聯合用藥組，總膽固醇平均下降47%，LDL-C平均下降61%，甘油三酯平均下降19%，HDL-C平均上升24%，ApoB平均上升51%，ApoB平均下降27.8%^[7]。

Novaxxi JP等人臨床觀察20位具有冠心病的高血脂患者（12位做過冠狀動脈搭橋手術，3位做過冠狀血管成形術，5位確診為冠心病并在進行臨床治療），平均年齡為60.78歲，給他們進行低脂飲食加活伐他汀20mg/d或辛伐他汀10mg/d，并加用考來烯胺8g/d,有藥8周后，治療組的總膽固醇由平均的239.52mg/dl下降為199.11mg/dl，下降率為16.92%；LDL-C水平由治療前平均172.73mg/dl下降為治療后的118.26mg/dl,下降率為31.53%；HDL-C水平由平均的38mg/dl上升至48.21mg/dl，上升率為26.87%。該項臨床研究表明，小劑量的聯合應用考來烯胺和HMG-CoA,對于具有高血脂的冠心病高危人群而言是個好的治療方案。它可以達到大劑量單獨應用HMG-COA類藥物的降脂效果，并可減少相應的副作用^[8]。

英國的Series JJ等人臨床比較單獨應用Bezafibrate以及與考來烯胺聯合用藥對II α型高血脂癥患者的影響，研究表明，單獨應用Bezafibrate治療組，總膽固醇治療前后下降了17%，甘油三酯下降了43%，而LDL-C、HDL-C、VLDL治療前后沒有顯著性變化。而聯合用藥組總膽固醇治療前后下降了26%，甘油三酯下降了35%，VLDL水平治療前后下降了47%，LDL-C水平下降了37%，HDL-C水平上升了15%。該研究表明聯合應用貝特類藥物和考來烯胺散可以加強單獨應用貝特類藥物對VLDL、LDL-C、HDL-C水平上的降低作用，更好地防治動脈粥樣硬化的發生^[9]。

4.2預防冠心病的作用

高血脂癥是冠心病的重要易患因素；其導致后者的發病率為正常人的1.7倍。著名的4S試驗對3450例35-59歲IIα型高血脂癥的男性患者，隨機分為兩組，一組服安慰劑，一組服考來烯胺，觀察7-10年，平均7.4年，治療組冠心病死亡率降低24%，明顯優于安慰劑組。

4.3降低及減輕冠狀動脈痙攣作用

根據美國卡利納大學研究發現，約15000人服用考來烯胺5個月后血脂明顯下降，并可減少冠狀動脈痙攣的發生，對已閉塞40%-50%的冠狀動脈常可使管腔直徑復原，長期用藥能降低心肌梗塞的發病及冠心病死亡率19%。

4.4其他用途

由于考來烯胺散可結合膽汁酸，所以臨床上還可用于慢性膽汁返流性胃炎、原發性膽汁性肝硬化及頑固性膽汁酸升高所引起的皮膚瘙癢癥、膽汁酸重吸收障礙而引起的慢性頑固性腹瀉等癥。考來烯胺散不為消化酶水解，不為人體吸收，不經過肝腎代謝。16例健康志愿者的研究顯示，本品4g口服一日2次，給藥28天，¹⁴C標記的本品，一次劑量平均有0.05%隨尿液排泄。

盡管考來烯胺散是一個經典有效的調血脂藥物，但由于存在著口感差、不易穩定的問題，國內一直沒有引進。近年來，南京厚生藥業有限公司經過技術革新，攻克了該產品產業化方面的難題，解決了口感差的不足之處，于2004年向全國市場獨家推出該產品，給廣大高血脂患者帶來了福音。

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