消膽胺(考來烯胺散)治療成人膽汁淤積的作用

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/7/21 11:06:00

第二軍醫大學長海醫院感染科萬謨彬

一、概述

　　膽汁分泌或排泄障礙稱為膽汁淤積。肝細胞內膽汁流動障礙、毛細膽管內膽汁成份轉運障礙、小葉內膽管或小葉間膽管以及肝外膽管內膽汁排泄障礙都可引起膽汁淤積，臨床特征為瘙癢、黃疸、黃斑瘤，也可無黃疸或其他癥狀。典型實驗室檢查表現為ALP、5''''''''-核苷酸酶、GGT、膽汁酸水平升高，血清膽紅素水平升高或正常，慢性膽汁淤積常有總膽固醇水平升高。

二、診斷步驟

　　1．基本步驟：應詳細詢問病史、認真體格檢查和實驗室檢查。①病史：有無酗酒史、3月內有無使用肝毒藥物史、有無膽道手術史；②臨床表現：可有瘙癢，夜間加重，抗組織胺藥不緩解；膽道梗阻時有腹痛、發熱、畏寒；可有黃瘤和黃斑瘤，皮膚抓痕；長期膽汁淤積可伴皮膚色素沉著和皮膚硬化；可有鞏膜和舌系帶黃染；有膽道手術史者見腹部疤痕；可有肝脾腫大； ③實驗室檢查：ALP、5''''''''-核苷酸酶、GGT、膽汁酸水平升高，血清膽紅素水平升高或正常；④排除其他病變：肝臟浸潤性病變如淋巴瘤、白血病等也可引起類似膽汁淤積的酶學改變。

　　2．影象學檢查：B超對檢查肝外膽管病變最可靠，遠優于CT；如懷疑胰腺疾病則首選CT。

三、臨床表現

　　(一)膽管結構正常的膽汁淤積

　　1．肝外膽管梗阻有幾種疾病可引起肝外膽管梗阻，但并不立即導致膽管擴張，如早期胰腺癌、原發性硬化性膽管炎(PSC)、伴有肝硬化的膽道梗阻、近端膽道結石、壺腹部細胞癌。因此，臨床懷疑肝外膽管梗阻時應在起病后10-14天復查B超。無癥狀的總膽管結石，特別是老年患者，B超探查陽性率僅50%。PSC患者的膽管壁可能增厚。

　　2．肝內膽汁淤積如病史提示肝內膽汁淤積、但無膽管擴張，建議行肝活檢，同時應作特異性血清學檢查，如線粒體抗體。肝活檢可能發現毛細膽管膽汁淤積，表現為毛細膽管充滿膽汁而擴張。膽管病變引起的膽汁淤積可出現肝細胞羽毛樣變性，但無其他膽汁淤積的病理變化。

　　(二)伴膽管擴張的膽汁淤積

　　如果B超提示膽管擴張，應針對可能的原因進一步檢查，如磁共振膽管造影(MRC)或逆行胰膽管造影(ERCP)；在胃十二指腸術后等特殊情況下，可行經皮經肝膽道造影；小兒膽管閉鎖與新生兒肝炎鑒別困難，可行HIDA掃描。

四、肝內膽汁淤積的病因

　　(一) 細胞內肝內膽汁淤積

　　引起細胞內肝內膽汁淤積的原因多是急性的，如全腸道外營養(TPN)、酒精、敗血癥、藥物中毒。全腸道外營養可抑制膽酸在肝臟內重攝取；酒精可損害線粒體功能；敗血癥和某些藥物一樣，可通過影響細胞內和毛細膽管機制引起膽汁淤積。先天性鋅代謝缺陷的兒童可引起進展性肝內膽汁淤積，需要行肝移植治療。

　　(二) 毛細膽管肝內膽汁淤積

　　引起毛細膽管肝內膽汁淤積最常見的原因是藥物，但和肝細胞性藥物反應不同可持續數月。敗血癥也可引起嚴重膽汁淤積，可在感染控制后仍持續數月。某些少見的先天性病變，如膽酸合成缺陷、肌動蛋白和肌凝蛋白功能改變、毛細膽管轉運蛋白缺陷。毛細膽管轉運蛋白缺陷可引起1、2、3型進展性家族性肝內膽汁淤積。

　　(三)膽管消失綜合征(Vanishing Bile Duct Syndrome)

　　1．先天性患Alagille綜合征和無癥狀性膽管消失的兒童存活到成年不少見，囊性纖維化兒童也是一樣。囊性纖維化膽管病常為局灶性、但可引起膽汁性肝硬化。3型進展性家族性肝內膽汁淤積(MDR3缺乏)患兒表現為自童年起的進展性膽汁淤積，導致膽管損傷、小膽管增殖和肝衰竭。

　　2．感染性巨細胞病毒感染是肝移植后最常見的感染因素，排異反應可能是導致膽管損傷的原因之一，但巨細胞病毒感染是否引起肝內膽管損傷并不確定。反復發作的膽源性敗血癥和膽道寄生蟲病可導致大膽管損傷，但膽管炎發生時可合并小膽管損傷。

　　3．惡性病變組織細胞增生征X是1種兒童少見腫瘤，可引起膽管損傷；成人膽管癌、淋巴瘤(與淋巴瘤肝內浸潤無關)可引起小膽管損傷。

　　4．缺血性早期肝移植術后肝動脈內血栓形成可引起急性大、小膽管損傷，并繼發肝外膽管狹窄，導致類似原發性硬化性膽管炎的改變。對肝動脈及其分支的任何損傷可導致缺血性膽管狹窄。肝動脈炎也與膽管消失綜合征有關。

　　5．免疫性引起膽管消失綜合征的免疫因素包括原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植物抗宿主反應(GVH)、排異反應、良性淋巴肉芽腫病(sarcoidosis)，所有這些因素都可引起小葉內和小葉間膽管損傷。PBC引起的膽管損傷常同時伴有匯管區明顯的慢性炎性細胞浸潤，而PSC則很少伴有炎性反應，膽管周圍有明顯纖維化，但典型的洋蔥樣皮膚損害少見。當發現其他器官有移植物抗宿主反應證據，如皮膚、胃腸損害時、GVH可以診斷。慢性GVH常不伴有其他排異反應的表現，肝活檢是唯一確診手段。良性淋巴肉芽腫病是肉芽腫在肝臟內非特異性浸潤的結果，有時肉芽腫在匯管區浸潤可導致膽管損害，類似PBC形成的病變。

　　6．藥物藥物可誘導膽汁淤積性肝炎，常伴有黃疸，同時伴有ALP和GGT升高。大多數藥物性膽汁淤積不是進展性的。

　　7．中毒性棘球蚴囊硬化劑治療時不慎外漏而引起大膽管損傷；動脈注射5-FU可能引起大膽管壞死。

　　8．特發性有些膽管缺乏病人無明顯原因，可能與遺傳因素有關。肝內膽汁淤積常依賴肝活檢確診，但對確診膽管消失綜合征的肝活檢標本有較高要求，即肝活檢標本要足夠大，至少應包括10-20個匯管區，并有50%以上的膽管消失。有的肝組織學報告對膽管幾乎不作任何評價，因而常導致VBDS漏診。常見明顯的肝細胞和毛細膽管病變。

五、肝內膽汁淤積的治療

　　(一) 對癥治療

　　瘙癢的原因仍未闡明，其程度與血清或皮膚膽汁酸水平高低無明確相關。消膽胺（考來烯胺散）是一種陰離子交換樹脂，對控制瘙癢有良好療效，是一線治療藥物。消膽胺（考來烯胺散）可阻斷膽汁酸的腸肝循環，從而降低血清膽汁酸水平。但消膽胺（考來烯胺散）的結合能力是非特異性的，許多藥物也能與消膽胺（考來烯胺散）結合，因此服用消膽胺（考來烯胺散）后至少間隔2-4h才能服用其他藥物。消膽胺（考來烯胺散）有異味，可引起消化道癥狀，如便秘、腹漲，因而耐受性差。利福平是酶誘導劑，屬二線治療藥物。利福平緩解瘙癢的確切機制尚未闡明，但可能是通過誘導肝細胞內的酶發揮作用。利福平150mg 2/d，可在6周內使50%患者的瘙癢消失。使用利福平后患者尿色變紅，還可出現中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發生。內源性阿片物質與瘙癢的發病機制有關，阿片受體拮抗劑，如納美芬、納曲酮對緩解瘙癢和疲勞有效。這類藥應先小劑量使用，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用，可逐漸提高劑量。疲勞也可緩解，但可能出現失眠。因為難以確定最有效、同時副作用最小的藥物劑量，因此這類藥物只能作為治療瘙癢的三線藥物。

　　(二)預防性治療

　　1．骨質疏松癥慢性膽汁淤積疾病如PBC、PSC可加重骨質疏松癥。某些膽汁淤積病變如移植物抗宿主反應，患者需要激素治療，從而導致骨質疏松癥緩慢加重。PBC患者發生骨質疏松癥者比正常人群高4倍。這些病人應從乳制品或鈣劑中補充鈣，1500mg/d，可同時補充維生素D 400-1000 IU/d。1項回顧性研究結果提示，激素替代療法對慢性膽汁淤積病人不僅是安全的，而且骨密度增高。另有2項研究提示，二磷酸鹽治療PBC患者有益。其中1項研究中，強的松聯合etridonate治療PBC患者1年比單用強的松治療更能穩定骨密度。另1項比較etridonate和氟化物的研究，也證實etridonate能穩定PBC患者的骨密度。但是，最近1項隨機對照研究提示，etridonate對預防PBC患者骨質疏松癥無效。得出這種矛盾結論的原因可能是因為這3項研究的樣本數都較小，不足于對任何藥物的療效作出科學評價。而且，etridonate治療2年對骨密度的影響不到5%。真正得出有意義的結論，或者說，減少骨折率需要有數百例患者入組。現在已有更新、更強有效的二磷酸鹽制劑。

　　2．門脈高壓 PBC、PSC等病程早期可能出現門脈高壓，表現為竇前門脈高壓。因此，這些患者靜脈曲張出血不一定提示必須肝移植治療。當Mayo危險指數大于4時，應排除靜脈曲張。如果發現有大的靜脈曲張，建議使用β受體阻滯劑作為基本藥物預防性治療。

　　3．脂溶性維生素缺乏兒童慢性膽汁淤積患者脂溶性維生素缺乏表現最明顯。維生素D缺乏可引起佝僂病和骨質疏松癥。兒童維生素E缺乏可引起神經損傷，但在成人少見。維生素A缺乏常為亞臨床性，但可能和夜盲癥有關。口服補充脂溶性維生素即可，兒童食物中補充中鏈甘油三酯對維持正常生長非常重要。當黃疸加深時因脂肪吸收障礙可出現脂肪瀉。PSC患者由于胰腺功能不全繼發脂肪瀉，需補充胰酶。

　　(三)慢性膽汁淤積的特異性治療

　　可根據不同病因對膽汁淤積進行特異性治療，如移植物抗宿主反應或肝移植排異反應可使用激素或其他免疫抑制治療。熊去氧膽酸對膽汁淤積有多方面的特異性治療作用。熊去氧膽酸是一種親水的二羥基膽酸，能作用于細胞核上的膽酸靶受體FXR/BAR，提高細胞內和毛細膽管對親水膽酸的轉運能力。毛細膽管膜上還有輸出泵Mrp2，熊去氧膽酸可結合Mrp2、上調其功能，增強膽紅素的分泌，使黃疸降低。熊去氧膽酸還可作用肌動蛋白/肌凝蛋白的微絲，促使毛細膽管運動，推動膽汁向瓦特壺腹部運動。此外，熊去氧膽酸還可減少誘導肝細胞凋亡的疏水膽酸，疏水膽酸還可誘導膽管上皮細胞凋亡，這是PBC膽管損傷的機制之一。熊去氧膽酸能減少caspase激活，也可通過抑制一氧化氮合成發揮抗氧化作用。長期使用熊去氧膽酸，13-15mg/kg，可改善肝臟化學合成功能，減少肝纖維化進展，降低PBC患者肝移植手術率。評價熊去氧膽酸對患者生存率的影響療程不能少于2年，但療程延長至4年，患者生存率提高。1項研究中，100例經影象學證實的PSC患者接受長達6年的治療后未獲益，但最近發現治療劑量不夠，熊去氧膽酸 20-30mg/d 能明顯改善預后。兒童囊性纖維化病和TPN引起的膽汁淤積，以及3型進展性家族性肝內膽汁淤積經熊去氧膽酸治療后好轉。熊去氧膽酸治療藥物性膽汁淤積可使膽紅素水平降低。熊去氧膽酸還可預防膽汁淤積肝病，如肝移植排異反應和移植物抗宿主反應。3項隨機對照研究中有2項研究結果提示，肝移植后患者經熊去氧膽酸治療后發生排異反應的數量未減少，但第3項研究中發生排異反應和感染的病人數都明顯減少。在1項對干細胞移植病人的研究中，預防性熊去氧膽酸治療可減少靜脈栓塞，但不能預防移植物抗宿主反應。可能這項研究中的樣本數較少，不能對移植物抗宿主反應進行準確評價。熊去氧膽酸幾無毒性，嚴重黃疸患者使用時偶可引起膽汁淤積加重，長期使用引起頭發稀疏。

小結

　　伴黃疸的膽汁淤積不難診斷，但無黃疸、無癥狀的患者，如無肝組織學證據，則可能漏診。如果臨床疑診肝外膽汁淤積，則應進行膽管的檢查，如無異常發現應密切隨訪。

　　膽汁淤積的癥狀常被忽視，瘙癢經藥物治療一般都有效，因此極少需要肝移植。目前尚無適當的方法預防由于長期膽汁淤積引起的骨質疏松癥。

　　熊去氧膽酸具有增強肝內膽酸和膽紅素轉運作用，故對所有膽汁淤積病人都有效。

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