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慢性丙型肝炎治療的應(yīng)答預(yù)測及其臨床意義
- 來源： 中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2008-9-4 19:04:00
應(yīng)答預(yù)測的基本概念
在2008年歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)年會上,曼斯(Manns)等報(bào)告了12KD聚乙二醇干擾素α-2b (PEG IFNα-2b,佩樂能)聯(lián)合利巴韋林(RBV)治療慢性丙型肝炎的5年隨訪結(jié)果:獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)的患者在隨訪5年后,99%仍可保持血清HCV RNA陰性,且達(dá)到SVR的患者無1例發(fā)生肝病進(jìn)展,這一結(jié)果表明,SVR意味著丙型肝炎獲得臨床治愈。
干擾素(IFN)或PEG IFN聯(lián)合RBV治療常伴不良反應(yīng),如流感樣癥狀、白細(xì)胞或血小板減少、貧血等,極少數(shù)患者甚至可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),尤其是在治療的前12周,加上醫(yī)療費(fèi)用較高,患者在不同治療階段都要面臨是否繼續(xù)治療的問題。理想的丙型肝炎治療方案應(yīng)該是:在治療早期即能準(zhǔn)確預(yù)測SVR或不應(yīng)答。對于獲得SVR可能性大的患者,應(yīng)鼓勵他們堅(jiān)持治療。對于幾乎沒有可能達(dá)到SVR的患者,應(yīng)根據(jù)患者的意愿,在綜合考慮其他因素(如繼續(xù)小劑量維持治療,預(yù)防肝硬化或肝癌)后,建議患者早期停止治療,這樣不僅可避免不良反應(yīng),還可節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。
慢性丙型肝炎治療的應(yīng)答預(yù)測分為陽性預(yù)測與陰性預(yù)測。陽性預(yù)測指獲得SVR的可能性,陰性預(yù)測指不應(yīng)答的可能性。陽性預(yù)測值(PPV)指第4周達(dá)到快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)或第12周達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)的患者繼續(xù)治療至療程結(jié)束,隨訪24周后獲得SVR的概率。RVR被定義為:PEG IFN+RBV治療第4周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰。EVR被定義為:治療第12周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰或較基線值下降≥2 log10。陰性預(yù)測值(NPV)指未達(dá)到EVR的患者繼續(xù)治療至療程結(jié)束,隨訪24周后不能達(dá)到SVR的概率。
理想的丙型肝炎治療方案不僅應(yīng)具有較高的PPV,使達(dá)到RVR或EVR的患者有信心堅(jiān)持治療,還要有較高的NPV,使早期停止治療的患者不會因此喪失治愈的機(jī)會。
PEG IFNα-2b +RBV注冊臨床研究的應(yīng)答預(yù)測結(jié)果
Manns等在歐美進(jìn)行的佩樂能注冊臨床研究表明,佩樂能聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎,76%所有基因型患者以及75%基因1型患者達(dá)到EVR,根據(jù)EVR對所有基因型患者的SVR預(yù)測,PPV為72%,NPV為100%。根據(jù)EVR對基因1型患者的SVR預(yù)測,PPV和NPV分別為71%和100%。堅(jiān)持888治療原則的患者,即堅(jiān)持80%以上佩樂能推薦劑量[1.5 μg/(kg·w)]、80%以上RBV的初始劑量[10.6 mg/(kg·d)]及80%以上的推薦療程(48周),PPV和NPV分別為80%和100%。佩樂能聯(lián)合RBV治療,第12周達(dá)到EVR的患者,大多數(shù)繼續(xù)治療至48周隨訪24周后可獲得SVR。達(dá)到EVR可以激勵患者繼續(xù)堅(jiān)持治療,最終達(dá)到SVR。如果患者第12周未達(dá)到EVR,則72周后100%不會達(dá)到SVR,可以考慮停止治療,根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理,適時(shí)停止治療可以節(jié)省20%的醫(yī)藥費(fèi)用,并且可避免不良反應(yīng)的發(fā)生。
IDEAL研究的應(yīng)答預(yù)測結(jié)果
IDEAL研究是全球第一項(xiàng)大樣本(n=3070)、前瞻性、隨機(jī)對照、頭對頭比較兩種丙型肝炎治療方案的多中心臨床試驗(yàn)。所有研究對象均為初治的基因1型丙型肝炎患者。試驗(yàn)共分3組,每組病例數(shù)均超過1000例,各組間患者的基線特征相似,無顯著差異。IDEAL研究的主要目的是比較按體重給藥的佩樂能[1.5 μg/(kg·w)]與按固定劑量給藥的PEG IFNα-2a (180 μg/w)分別聯(lián)合RBV的療效差異。同時(shí)該研究還比較了佩樂能1.5 μg/(kg·w)與1.0 μg/(kg·w)聯(lián)合RBV的療效差異。研究結(jié)果顯示,盡管PEG IFNα-2a 180 μg/w組實(shí)際聯(lián)合了更大劑量的RBV,但3種聯(lián)合方案的SVR相似,分別為40%、38%和41%,無顯著差異。然而佩樂能1.5 μg/(kg·w)組與PEG IFNα-2a 180 μg/w組的復(fù)發(fā)率分別為24%和32%,相差8%,95%可信區(qū)間為 -13.2%~-2.8%,上限與下限值之間不經(jīng)過0,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。
IDEAL研究證明了佩樂能聯(lián)合RBV治療丙型肝炎的SVR高預(yù)測性。在佩樂能1.5 μg/(kg·w)組中,第4周達(dá)到RVR的患者有92%的可能性繼續(xù)治療至48周隨訪24周后獲得SVR (PPV=92%);佩樂能1.0 μg/(kg·w)組第4周達(dá)到RVR患者的PPV為87%;PEG IFNα-2a 180 μg/w組達(dá)到RVR的患者獲得SVR的PPV為80%。兩個(gè)不同劑量佩樂能組間沒有顯著差異。佩樂能1.5 μg/(kg·w)組比PEG IFNα-2a 180 μg/w組的PPV高12%,95%可信區(qū)間為3.9%~21.2%,中間不經(jīng)過0,兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,佩樂能1.5 μg/(kg·w)組第4周達(dá)到RVR患者的PPV顯著高于PEG IFNα-2a 180 μg/w組。
第12周完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(cEVR)定義為PEG IFN聯(lián)合RBV治療第12周時(shí)血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰。根據(jù)第12周cEVR對SVR的預(yù)測,佩樂能1.5 μg/(kg·w)、佩樂能1.0 μg/(kg·w)及PEG IFNα-2a 180 μg/w 3組達(dá)到cEVR患者的PPV分別為81%、83%和74%,兩個(gè)佩樂能組間無顯著差異,但佩樂能1.5 μg/(kg·w)組比PEG IFNα-2a 180 μg/w組高7%,95%可信區(qū)間為1.2%~ 12.3%,中間不經(jīng)過0,兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,佩樂能1.5 μg/(kg·w)組第12周達(dá)到cEVR患者的PPV顯著高于PEG IFN α-2a 180 μg/w組(表1)。
應(yīng)答預(yù)測的臨床意義
PEG IFN+RBV已經(jīng)成為慢性丙型肝炎的當(dāng)代標(biāo)準(zhǔn)治療方案,而根據(jù)第4周RVR及第12周cEVR進(jìn)行應(yīng)答預(yù)測也已成為必不可少的醫(yī)療常規(guī)。
IDEAL研究表明,佩樂能聯(lián)合RBV治療難治的基因1型丙型肝炎,第4周達(dá)到RVR及第12周達(dá)到cEVR的患者SVR PPV顯著高于PEG IFNα-2a聯(lián)合RBV。
第4周RVR的高PPV(92%)可以鼓勵患者開始并堅(jiān)持治療。第12周cEVR的高PPV(81%)更可以激勵患者堅(jiān)持治療至48周,直至獲得SVR。而佩樂能聯(lián)合RBV治療48周停藥后的低復(fù)發(fā)率可以帶給醫(yī)師和患者足夠的信心,繼續(xù)隨訪24周后達(dá)到SVR,可避免病毒復(fù)發(fā)給醫(yī)師和患者帶來強(qiáng)烈的失望感和無助感。
IDEAL研究結(jié)果顯示,佩樂能+RBV治療初治的基因1型丙型肝炎,在治療前、4、12、48周的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行應(yīng)答預(yù)測:
● 第4周達(dá)到RVR的患者,具有92%的概率治療至48周、隨訪24周達(dá)到SVR;
● 第12周達(dá)到cEVR的患者,具有81%的概率治療至48周、隨訪24周達(dá)到SVR;
● 第48周治療結(jié)束時(shí)HCV RNA陰性的患者,具有76%的概率隨訪24周達(dá)到SVR;
● 治療前應(yīng)答預(yù)測,堅(jiān)持888原則的患者,具有70%的概率治療48周、隨訪24周達(dá)到SVR。
表1 第4周RVR及第12周cEVR患者的PPV,佩樂能1.5 μg/(kg·w)組顯著優(yōu)于PEG IFNα-2a180 μg/w組
在2008年歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)年會上,曼斯(Manns)等報(bào)告了12KD聚乙二醇干擾素α-2b (PEG IFNα-2b,佩樂能)聯(lián)合利巴韋林(RBV)治療慢性丙型肝炎的5年隨訪結(jié)果:獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)的患者在隨訪5年后,99%仍可保持血清HCV RNA陰性,且達(dá)到SVR的患者無1例發(fā)生肝病進(jìn)展,這一結(jié)果表明,SVR意味著丙型肝炎獲得臨床治愈。
干擾素(IFN)或PEG IFN聯(lián)合RBV治療常伴不良反應(yīng),如流感樣癥狀、白細(xì)胞或血小板減少、貧血等,極少數(shù)患者甚至可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),尤其是在治療的前12周,加上醫(yī)療費(fèi)用較高,患者在不同治療階段都要面臨是否繼續(xù)治療的問題。理想的丙型肝炎治療方案應(yīng)該是:在治療早期即能準(zhǔn)確預(yù)測SVR或不應(yīng)答。對于獲得SVR可能性大的患者,應(yīng)鼓勵他們堅(jiān)持治療。對于幾乎沒有可能達(dá)到SVR的患者,應(yīng)根據(jù)患者的意愿,在綜合考慮其他因素(如繼續(xù)小劑量維持治療,預(yù)防肝硬化或肝癌)后,建議患者早期停止治療,這樣不僅可避免不良反應(yīng),還可節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。
慢性丙型肝炎治療的應(yīng)答預(yù)測分為陽性預(yù)測與陰性預(yù)測。陽性預(yù)測指獲得SVR的可能性,陰性預(yù)測指不應(yīng)答的可能性。陽性預(yù)測值(PPV)指第4周達(dá)到快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)或第12周達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)的患者繼續(xù)治療至療程結(jié)束,隨訪24周后獲得SVR的概率。RVR被定義為:PEG IFN+RBV治療第4周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰。EVR被定義為:治療第12周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰或較基線值下降≥2 log10。陰性預(yù)測值(NPV)指未達(dá)到EVR的患者繼續(xù)治療至療程結(jié)束,隨訪24周后不能達(dá)到SVR的概率。
理想的丙型肝炎治療方案不僅應(yīng)具有較高的PPV,使達(dá)到RVR或EVR的患者有信心堅(jiān)持治療,還要有較高的NPV,使早期停止治療的患者不會因此喪失治愈的機(jī)會。
PEG IFNα-2b +RBV注冊臨床研究的應(yīng)答預(yù)測結(jié)果
Manns等在歐美進(jìn)行的佩樂能注冊臨床研究表明,佩樂能聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎,76%所有基因型患者以及75%基因1型患者達(dá)到EVR,根據(jù)EVR對所有基因型患者的SVR預(yù)測,PPV為72%,NPV為100%。根據(jù)EVR對基因1型患者的SVR預(yù)測,PPV和NPV分別為71%和100%。堅(jiān)持888治療原則的患者,即堅(jiān)持80%以上佩樂能推薦劑量[1.5 μg/(kg·w)]、80%以上RBV的初始劑量[10.6 mg/(kg·d)]及80%以上的推薦療程(48周),PPV和NPV分別為80%和100%。佩樂能聯(lián)合RBV治療,第12周達(dá)到EVR的患者,大多數(shù)繼續(xù)治療至48周隨訪24周后可獲得SVR。達(dá)到EVR可以激勵患者繼續(xù)堅(jiān)持治療,最終達(dá)到SVR。如果患者第12周未達(dá)到EVR,則72周后100%不會達(dá)到SVR,可以考慮停止治療,根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理,適時(shí)停止治療可以節(jié)省20%的醫(yī)藥費(fèi)用,并且可避免不良反應(yīng)的發(fā)生。
IDEAL研究的應(yīng)答預(yù)測結(jié)果
IDEAL研究是全球第一項(xiàng)大樣本(n=3070)、前瞻性、隨機(jī)對照、頭對頭比較兩種丙型肝炎治療方案的多中心臨床試驗(yàn)。所有研究對象均為初治的基因1型丙型肝炎患者。試驗(yàn)共分3組,每組病例數(shù)均超過1000例,各組間患者的基線特征相似,無顯著差異。IDEAL研究的主要目的是比較按體重給藥的佩樂能[1.5 μg/(kg·w)]與按固定劑量給藥的PEG IFNα-2a (180 μg/w)分別聯(lián)合RBV的療效差異。同時(shí)該研究還比較了佩樂能1.5 μg/(kg·w)與1.0 μg/(kg·w)聯(lián)合RBV的療效差異。研究結(jié)果顯示,盡管PEG IFNα-2a 180 μg/w組實(shí)際聯(lián)合了更大劑量的RBV,但3種聯(lián)合方案的SVR相似,分別為40%、38%和41%,無顯著差異。然而佩樂能1.5 μg/(kg·w)組與PEG IFNα-2a 180 μg/w組的復(fù)發(fā)率分別為24%和32%,相差8%,95%可信區(qū)間為 -13.2%~-2.8%,上限與下限值之間不經(jīng)過0,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。
IDEAL研究證明了佩樂能聯(lián)合RBV治療丙型肝炎的SVR高預(yù)測性。在佩樂能1.5 μg/(kg·w)組中,第4周達(dá)到RVR的患者有92%的可能性繼續(xù)治療至48周隨訪24周后獲得SVR (PPV=92%);佩樂能1.0 μg/(kg·w)組第4周達(dá)到RVR患者的PPV為87%;PEG IFNα-2a 180 μg/w組達(dá)到RVR的患者獲得SVR的PPV為80%。兩個(gè)不同劑量佩樂能組間沒有顯著差異。佩樂能1.5 μg/(kg·w)組比PEG IFNα-2a 180 μg/w組的PPV高12%,95%可信區(qū)間為3.9%~21.2%,中間不經(jīng)過0,兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,佩樂能1.5 μg/(kg·w)組第4周達(dá)到RVR患者的PPV顯著高于PEG IFNα-2a 180 μg/w組。
第12周完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(cEVR)定義為PEG IFN聯(lián)合RBV治療第12周時(shí)血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰。根據(jù)第12周cEVR對SVR的預(yù)測,佩樂能1.5 μg/(kg·w)、佩樂能1.0 μg/(kg·w)及PEG IFNα-2a 180 μg/w 3組達(dá)到cEVR患者的PPV分別為81%、83%和74%,兩個(gè)佩樂能組間無顯著差異,但佩樂能1.5 μg/(kg·w)組比PEG IFNα-2a 180 μg/w組高7%,95%可信區(qū)間為1.2%~ 12.3%,中間不經(jīng)過0,兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,佩樂能1.5 μg/(kg·w)組第12周達(dá)到cEVR患者的PPV顯著高于PEG IFN α-2a 180 μg/w組(表1)。
應(yīng)答預(yù)測的臨床意義
PEG IFN+RBV已經(jīng)成為慢性丙型肝炎的當(dāng)代標(biāo)準(zhǔn)治療方案,而根據(jù)第4周RVR及第12周cEVR進(jìn)行應(yīng)答預(yù)測也已成為必不可少的醫(yī)療常規(guī)。
IDEAL研究表明,佩樂能聯(lián)合RBV治療難治的基因1型丙型肝炎,第4周達(dá)到RVR及第12周達(dá)到cEVR的患者SVR PPV顯著高于PEG IFNα-2a聯(lián)合RBV。
第4周RVR的高PPV(92%)可以鼓勵患者開始并堅(jiān)持治療。第12周cEVR的高PPV(81%)更可以激勵患者堅(jiān)持治療至48周,直至獲得SVR。而佩樂能聯(lián)合RBV治療48周停藥后的低復(fù)發(fā)率可以帶給醫(yī)師和患者足夠的信心,繼續(xù)隨訪24周后達(dá)到SVR,可避免病毒復(fù)發(fā)給醫(yī)師和患者帶來強(qiáng)烈的失望感和無助感。
IDEAL研究結(jié)果顯示,佩樂能+RBV治療初治的基因1型丙型肝炎,在治療前、4、12、48周的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行應(yīng)答預(yù)測:
● 第4周達(dá)到RVR的患者,具有92%的概率治療至48周、隨訪24周達(dá)到SVR;
● 第12周達(dá)到cEVR的患者,具有81%的概率治療至48周、隨訪24周達(dá)到SVR;
● 第48周治療結(jié)束時(shí)HCV RNA陰性的患者,具有76%的概率隨訪24周達(dá)到SVR;
● 治療前應(yīng)答預(yù)測,堅(jiān)持888原則的患者,具有70%的概率治療48周、隨訪24周達(dá)到SVR。
表1 第4周RVR及第12周cEVR患者的PPV,佩樂能1.5 μg/(kg·w)組顯著優(yōu)于PEG IFNα-2a180 μg/w組
|
|
佩樂能 1.5 μg/(kg·w) +RBV |
佩樂能 1.0 μg/(kg·w) +RBV |
PEG IFNα-2a 180 μg/w +RBV |
佩樂能1.5 μg/(kg·w) 與 PEG IFNα-2a180 μg/w 比較的差值及95%可信區(qū)間 |
|
第4周 達(dá)到 RVR患者獲得 SVR的陽性預(yù)測值 (PPV) |
92% (107/116) |
87% (69/79) |
80% (98/123) |
12% 95% CI (3.9%~21.2%)* (差異顯著) |
|
第12周 達(dá)到cEVR患者的 SVR的陽性預(yù)測值 (PPV) |
81% (328/407) |
83% (303/366) |
74% (344/466) |
7% 95%CI (1.2%~12.3%)* (差異顯著) |
|
| ||||
*95%可信區(qū)間不經(jīng)過0, 統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異
TAG：慢性丙型肝炎 治療慢性丙型肝炎 干擾素 聚乙二醇干擾素α-2b PEG IFNα-2b 佩樂能
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