脂肪性肝病的保肝藥物治療

   脂肪性肝病（FLD）是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝癌。隨著肥胖癥和酒精濫用在全球的流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精性肝�。ˋLD）患病率不斷增高，現(xiàn)可能亦已成為我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)和富裕階層慢性肝病的首要病因。早期診斷和及時(shí)治療可望減輕FLD 患者肝炎的嚴(yán)重程度并延緩肝纖維化的進(jìn)展，從而減少肝病殘疾和死亡。然而，單純依靠減肥、戒酒以及使用針對(duì)代謝綜合征和酒精濫用的藥物治療FLD 的效果并不理想， 保肝抗炎藥物在脂肪性肝炎防治中的作用不可忽視。

   病因治療誠(chéng)然重要但是并非萬(wàn)能。去除病因和誘因以及治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病是治療各種慢性肝病的關(guān)鍵措施，合理膳食、加強(qiáng)鍛煉、節(jié)制飲酒可兼顧防治FLD及其伴隨疾病，從而起到“一箭雙雕”之效。

   抗炎藥物療效肯定但是風(fēng)險(xiǎn)太大。對(duì)于FLD患者而言，慢性肝炎不但是單純性脂肪肝發(fā)生肝硬化的中間階段，而且為急性和亞急性肝功能衰竭的重要原因，有效控制炎癥的發(fā)生和發(fā)展可望改善患者的預(yù)后。理論上，長(zhǎng)期控制這些患者的炎癥損傷有助于提高其遠(yuǎn)期生存率并減少肝硬化的發(fā)病。

   保肝藥物理論上可行但是有效的證據(jù)不足。氧應(yīng)激脂質(zhì)過(guò)氧化損傷為導(dǎo)致脂肪變的肝細(xì)胞炎癥壞死的重要機(jī)制。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外試驗(yàn)表明，目前常用的保肝藥物通過(guò)修復(fù)生物膜、拮抗氧應(yīng)激/脂質(zhì)過(guò)氧化、抗炎、抗凋亡、抗膽汁淤積、抗肝纖維化等一種或多種途徑，提高肝細(xì)胞的抗氧化及解毒能力，減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝臟炎癥、壞死及纖維化。保肝藥物作為肝病患者綜合治療的重要組分，目前已被廣泛用氧應(yīng)激脂質(zhì)過(guò)氧化損傷為導(dǎo)致脂肪變的肝細(xì)胞炎癥壞死的重要機(jī)制。保肝藥物作為肝病患者綜合治療的重要組分，目前已廣泛用于FLD的輔助治療。保肝藥物種類繁多，保肝機(jī)制非常復(fù)雜，合理選擇保肝藥物不僅可以最大限度地發(fā)揮保肝作用，，而且可以減少不必要的用藥。眾多臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性的使用表明，保肝藥物安全性好，且可能起到保肝降酶退黃和抗纖維化之效，但是至今鮮見(jiàn)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、大樣本、長(zhǎng)療程和/或隨訪時(shí)間久的臨床試驗(yàn)。

   根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗(yàn)資料的系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，抗氧化劑、水飛薊素、S-腺苷-L-蛋氨酸、熊去氧膽酸等保肝藥物對(duì)NASH、酒精性肝炎及其相關(guān)肝硬化患者雖然安全但并無(wú)令人信服的益處。此外，國(guó)內(nèi)所研發(fā)的眾多抗纖維化藥物的療效及安全性仍有待考證。最近，美國(guó)學(xué)者報(bào)道維生素E（800mg，療程2 年）顯著改善不伴糖尿病的NASH 患者的生化指標(biāo)以及肝組織脂肪變和炎癥，但停藥后降低的轉(zhuǎn)氨酶很快反彈，觀察期間 12 例（15%）發(fā)生心血管事件、4例（5%）新發(fā)糖尿病、1 例患者死亡。為此，深入探討和揭示保肝藥物的作用機(jī)制，客觀評(píng)價(jià)保肝藥物的療效和安全性，在綜合治療的基礎(chǔ)上合理使用保肝藥物，仍然是今后需要高度重視的問(wèn)題。

   保肝藥物在 FLD 防治中的作用和地位至今仍有爭(zhēng)論，目前并無(wú)足夠證據(jù)推薦 ALD 和NAFLD患者常規(guī)使用這類藥物。在基礎(chǔ)治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療推薦試用于以下臨床情況：
（1）肝活檢組織學(xué)確診的酒精性肝炎和NASH患者；
（2）臨床特征、實(shí)驗(yàn)室改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或） 進(jìn)展性肝纖維化的 FLD患者，例如轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高、合并代謝綜合征、血糖控制不好的 2 型糖尿�。�
（3）擬用的其他藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者，或基礎(chǔ)治療過(guò)程中出現(xiàn)肝酶增高者；
（4）合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病的 FLD患者；
（5）存在慢性肝病相關(guān)癥象的隱源性脂肪肝患者；
（6）酒精性脂肪肝患者戒酒3月后仍有肝區(qū)不適和肝功能損害者。保肝治療的意義在于肝組織病理學(xué)的改善和肝纖維化進(jìn)展的減慢， 而肝組織病理學(xué)的變化普遍滯后于生化學(xué)指標(biāo)的改善，所以在生化指標(biāo)改善后不能立即停用保肝藥物。事實(shí)上，在損肝因素持續(xù)存在的情況下，作為“治標(biāo)”的保肝藥物可能需要長(zhǎng)期甚至終生應(yīng)用。

   迄今還未找到治療 FLD 的特效藥物，保肝藥物在肝病的治療中僅起輔助作用，可根據(jù)患者FLD的病因、分型、分期及其合并癥以及藥物效能和患者能夠接受的價(jià)格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、甘草酸制劑等中西藥物。例如，合并糖尿病和高脂血癥者可選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、維生素E；肝酶明顯增高甚至影響他汀類降脂藥物治療者可選用甘草酸制劑、雙環(huán)醇，肝炎活動(dòng)明顯者亦主張選用甘草酸制劑；合并膽囊炎、膽石癥、膽囊膽固醇結(jié)晶以及肝內(nèi)膽汁淤積者，可試用熊去氧膽酸、 S-腺苷蛋氨酸、 膽寧片 （便秘者尤宜） ；不能完全戒酒者宜用多烯磷脂酰膽堿、S-腺苷蛋氨酸、復(fù)合維生素B；合并進(jìn)展性肝纖維化者，可用復(fù)方牛胎肝提取物、扶正化淤膠囊等抗纖維化。原則上不用或不單獨(dú)使用可能僅僅降低血清轉(zhuǎn)氨酶的五味子制劑，因有可能隱蓋病情及放松實(shí)施基礎(chǔ)治療。一般選用 1～2 種保肝藥物，療程半年至一年以上，或在轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后若干時(shí)間再停藥。目前生化檢測(cè)標(biāo)志不能敏感和全面地反映和評(píng)判肝損害程度，因此界定保肝藥物的療程非常困難。

   總之，單純針對(duì)某一發(fā)病機(jī)制的藥物難以治愈 FLD這種復(fù)雜的疾病，除非能夠早期從源頭上解決熱量過(guò)剩和酒精濫用這一根本問(wèn)題， 因?yàn)樵诤喜⒚黠@炎癥和纖維化時(shí)病因治療的效果并不理想。鑒于脂肪毒性和酒精的危害并不限于肝臟，F(xiàn)LD 患者需要有兼顧治療肝臟和全身疾病的整體觀，理想的對(duì)策為早期干預(yù)、長(zhǎng)期治療、個(gè)體化的綜合性方案，客觀評(píng)估短期和長(zhǎng)期療效及安全性。對(duì)于廣大脂肪性肝炎和肝硬化患者，改變生活方式的非藥物治療與藥物干預(yù)治療同等重要；針對(duì)代謝綜合征和戒酒的藥物與保肝抗炎抗纖維化藥物同等重要。保肝藥物是FLD患者綜合治療的重要組成之一，有可能起到保肝、抗炎、防治肝纖維化之效，且可提高基礎(chǔ)治療的順從性及其療效和安全性。對(duì)于脂肪性肝炎患者來(lái)說(shuō)保肝藥物是不可缺少的治療選擇。 當(dāng)前亟待加強(qiáng)在綜合治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用保肝藥物治療 FLD患者的臨床試驗(yàn)，為將來(lái)FLD 治療指南的修定提供有力的證據(jù)。

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