國外5種正在臨床研究的乙肝新藥

《中國醫療前沿》第06期

 

 

倪慶桂 譯

 

　　通 用 名：Clevudine (L-FMAU)

 

　　研發進展：III期臨床

 

　　研發公司: 韓國Bukwang公司

 

　　作用機理：抑制HBV DNA聚合酶

 

　　適 應 癥：乙型病毒性肝炎

 

　　簡介：

 

　　Clevudine (L-FMAU)是嘧啶核苷酸類似物，韓國Bukwang公司正在將其作為抗HBV藥開發。Clevudine通過磷酸化形成三磷酸鹽，從而抑制HBV DNA聚合酶。目前在進行III期臨床研究。

 

　　在體外試驗中，clevudine與 emtricitabine, lamivudine, DAPD, adefovir dipivoxil 和 penciclovir具有協同作用。給成年美洲旱獺，靜脈注射25mg/kg clevudine，半衰期（t1/2β）為7.2小時，總清除率（CL）為0.23lhr/kg，穩定態分布體積（Vd）為1.0 l/kg。單劑量經口給藥25mg/kg，生物利用度為25.5%。對4個慢性攜帶WHV的旱獺，給予10mg/kg/day的clevudine共12周，與對照組相比，病毒復制被快速、顯著地抑制；治療后2周，血清WHV DNA下降1000倍，再之后則不能測出。通過藥物治療的旱獺，血漿WHV DNA的起始t1/2是17hr；在治療末，與治療前和對照組相比，肝WHV DNA復制量下降10倍。未發現任何毒性。10mg/kg/day 治療后36周，仍未測到病毒。大鼠經口給藥的生物利用度為59-64%。

 

　　在12名志愿者中進行I期劑量爬坡試驗，口服clevudine的劑量為 150-1200mg。在劑量600-1200mg,耐受性良好。口服劑量300mg時，Cmax、AUC和t1/2分別是1.12μg/ml, 5.4μg?hr/ml和11.6hr。

 

　　在對乙肝病人的II期臨床試驗中，對clevudine + emtricitabine聯合用藥的病人，有74%未測出HBV DNA，而單用Emtricitabine則為65%。在對32名慢性HBV感染病人進行的劑量爬坡試驗中，這些病人在6個月研究中沒有經過干擾素（IFN）的治療，給予clevudine 10-200mg/day共4周，隨后停藥并隨訪直至28周，結果HBV DNA水平降低。在Clevudine治療4周期間，降低最明顯(降低2.5-3.0 log copies/ml)；可是28周后，HBV DNA水平仍處于基值水平以下。治療期間無任何嚴重的不良反應，治療后發現4例不良反應，但認為與治療無關。Clevudine的t1/2為40h，以原型從腎臟排出。正在準備在中國進行III期臨床試驗，為期48周，遴選200名以上病人參加。他們將接受clevudine 30mg/d 24周，隨后10mg/d 24周的治療。在韓國進行的2個獨立的24周III期臨床試驗結果表明，在HBeAg(+)和HBeAg(-)病人中，clevudine可減少病毒量到測不出的水平，降低的幅度分別為59 and 92%。

 

 

王婷 譯

 

　　通 用 名：EHT-899

 

　　研發進展：II期臨床

 

　　研發公司：美國Enzo Biochem公司

 

　　作用機理：免疫調節劑

 

　　適 應 癥：乙型病毒性肝炎

 

　　簡 介：

 

　　EHT-899是一種含乙型肝炎病毒（HBV）病毒蛋白的專利制劑，由美國Enzo Biochem公司作為免疫調節劑開發，用于治療HBV病毒感染，目前在臨床II期研究階段。EHT-899也可能對移植物抗宿主疾病（GVHD）有效。

 

　　臨床前試驗表明，在靈長類感染HBV試驗中，在感染后口服EHT-899能夠改善肝臟病理學特征，并使肝酶回到正常水平。在感染前給藥，受試動物沒有發生肝臟病理改變，肝酶水平保持正常。在小鼠試驗中，無胸腺小鼠接種人肝癌細胞，隨后注入從已被EHT899免疫調節小鼠中提取的免疫細胞。結果發現，口服EHT-899完全抑制了HBV相關的肝癌發生，并且降低了腫瘤生長導致的死亡率，而空白對照組，死亡率為100%。EHT-899對移植物抗宿主疾病的動物試驗在進行中。Enzo Biochem 公司申請了EHT-899多項專利，包括技術、產品和治療方法。

 

　　在治療慢性HBV感染的I期臨床試驗中，１５名受試患者接受了口服治療。試驗結果表明EHT-899在80％的患者中改善了肝臟炎癥程度，降低病毒載量和肝酶水平。Enzo Biochem 公司獲得了以色列-美國聯合工業研發基金會的基金資助，用于擴大EHT-899的I期臨床試驗.

 

　　Enzo Biochem 公司于2002年10月16日宣布其慢性乙肝炎治療藥EHT899多中心、公開、隨機的II期臨床試驗已經完成。在以色列耶路撒冷哈達薩大學醫院進行的HBV雙盲II期臨床試驗中，42名受試患者接受了EHT899口服治療，每周三次，為期20到30周，并隨訪20周。試驗結果顯示75％的感染患者在活組織檢查、HBV病毒載量、肝酶和肝組織學這些主要參數中，有1個以上的參數得以改善。其中58％的患者活組織檢查評分得以改善；46％的患者HBV病毒含量下降、肝功能檢查指標好轉；33％的患者肝臟神經炎癥評分也改善。在整個試驗進程中，所有患者對該藥的耐受性均較好。進一步的II期臨床試驗在正在進行中。

 

 

 

 

　　通 用 名：HBV-Ab(XTL)17 + HBV-Ab(XTL)19

 

　　研發進展：II期臨床

 

　　研發公司：以色列XTL生物制藥公司

 

　　藥理作用：針對乙肝病毒的單克隆抗體。

 

　　適 應 癥：預防和治療乙型肝炎

 

　　簡介：

 

　　HepeX-B是由2個人源單克隆抗體的復合物（HBV-Ab(XTL)17 和 HBV-Ab(XTL)19）組成，由以色列的XTL生物制藥公司研發，用來治療乙型肝炎，目前在II期臨床研究階段。

 

　　在英國進行I期臨床試驗，在12名志愿者中開展了ADME（吸收、分布、代謝和排泄）研究。在單次注射10mg HepeX-B后HBV抗體Cmax >3500 mIU/ml。在接受HepeX-B 0.26-40mg單劑量注射的15名志愿者中，其中11名接受小于9mg HepeX-B注射的志愿者顯示無反應。另外其余4位接受30-40mg HepeX-B注射的志愿者顯示8小時后HBV DNA水平下降2.5倍。剩下的12名志愿者接受HepeX-B 10-80mg/周注射4次，11名志愿者出現明顯的HBV DNA水平下降（平均下降2.8倍）。在I期臨床的全部27名志愿者都表現出了良好的耐受性。

 

　　在以色列和美國，聯合拉米夫定開展了HepeX-B 的IIa期臨床試驗。在62名乙型肝炎慢性患者中進行了12個月劑量范圍內的治療。首先在為期一個月的HepeX-B誘導治療后，在完成3個月治療的患者中，有48名乙型肝炎患者中的乙肝表面抗原水平下降了30～80％。在歐洲、以色列和美國，聯合拉米夫定開展了HepeX-B 的IIb期臨床試驗。在45名接受肝移植后預防再感染的乙型肝炎患者中進行安全性和療效的評價。HepeX-B 以20和40mg兩個劑量（每月一次）進行輸液治療后，這些病人中沒有發現明顯的乙肝病毒再感染癥狀以及較少的副反應。在進行HepeX-B +拉米夫定治療方案的患者中，有59％（23/39）的病人在誘導期沒有檢測到HBV DNA水平的復制，相比較單用拉米夫定組的患者這個比例只有50% (4/8)。10-409mg/月維持劑量不夠使治療效果延長。

 

　　HepeX-B 的III期臨床試驗方案已經準備完成（截至2005年12月）。

 

 

郁敏 譯

 

 

　　通 用 名：瑞莫夫韋

 

　　研發進展：臨床II期

 

　　研發公司：美國Valeant公司

 

　　藥理作用：RNA指導的DNA聚合酶抑制劑

 

　　適 應 癥：乙型病毒性肝炎

 

　　簡 介：

 

　　瑞莫夫韋是阿德福韋的活性前藥，用于治療乙肝。由Metabasis Therapeutics公司原創，后由Valeant受讓，目前正在進行II期臨床研究。瑞莫夫韋是利用了Metabasis公司擁有的HepDirect肝靶向技術所開發。由于它具有特別的肝靶向性有望增強阿德福韋的治療指數并避免腎臟毒性。

 

　　在臨床前研究中，比較了大鼠口服放射性同位素標記的瑞莫夫韋與阿地福韋酯，結果觀察到在肝臟瑞莫夫韋放射性是阿地福韋酯的3倍，而在腎臟前者的放射性則僅有后者的1/6。在微粒體、細胞和體內代謝研究中，研究結果表明瑞莫夫韋是通過細胞色素P450同功酶CYP3A4催化進行羥化反應而產生活性的。

 

　　在隨機、安慰劑對照和雙盲的臨床I期試驗中，45例感染HBV并且HBV DNA病毒載量每毫升大于3百萬copies的患者，每天口服5、10、20 和 30mg瑞莫夫韋28天，結果中位log HBV分別下降了1.64、2.48、2.72 和2.66，而安慰劑組下降了0.03。在所有患者的研究中，包括安慰劑組，上呼吸道感染是最常見的副作用（30%）。沒有因為劑量限制性毒性（DLTs）或與治療相關的原因停止用藥。在安全性上沒有發現劑量相關的趨勢。在加拿大和美國的40例成人慢性HBV感染患者臨床試驗中，每天口服5、10、30 和 60mg瑞莫夫韋28天，結果中位log HBV分別從基線下降了2.13、2.60、2.53 和 2.97。瑞莫夫韋快速吸收并轉化為PMEA中位Tmax為1hr。在口服瑞莫夫韋1天和28天，瑞莫夫韋和PMEA兩者的Cmax 和 AUC都隨劑量增加。在28天，瑞莫夫韋和PMEA的 t1/2 分別為29-39 和 4-14hr。沒有非預見性的副作用發生。在健康志愿者增加單用劑量的研究中，口服10、30 和 60mg瑞莫夫韋組（受試者分別為6、12 和 6例）與安慰劑組（4位受試者）比較，發生副作用例數分別為3、 6 和 0，而對照組為5例。

 

　　在48周隨機、開放和多劑量的臨床IIb試驗中，新加坡、南韓、臺灣和美國的242例HBV患者每天口服瑞莫夫韋5-30mg與每天口服阿地福韋酯10mg進行比較，結果30mg瑞莫夫韋使HBV DNA下降5.54log， 而10mg阿地福韋酯為4.19log。瑞莫夫韋10-30mg與阿地福韋酯進行比較，病毒載量的減少有統計學顯著差異。5、10、20和30mg瑞莫夫韋可分別使病毒載量和病毒DNA水平降低45、63、56和71%，而阿地福韋酯是36%。瑞莫夫韋具有很好的耐受性，且無嚴重不良反應。

 

　　臨床III期試驗有望在2006年進行。

 

 

 宋婷婷 譯

 

 

　　通 用 名：Telbivudine

 

　　研發進展：注冊前

 

　　研發公司：瑞士Novartis公司

 

　　作用機理：DNA指導的DNA聚合酶抑制劑

 

　　適 應 癥：乙型肝炎

 

　　簡介：

 

　　Telbivudine是一種L-核苷類似物，由Idenix (現Novartis)開發，用于治療乙型肝炎病毒感染。

 

　　對16位健康志愿者進行了I期臨床研究，分別接受telbivudine 每日200mg 7天，隨后telbivudine 每日200mg 和拉米夫定每日100mg 聯合用藥7天；或者拉米夫定每日100mg7天，隨后拉米夫定每日100mg 和telbivudine 每日200mg聯合用藥7天。telbivudine與拉米夫定之間沒有明顯的相互作用，聯合用藥安全，并能很好耐受。

 

　　16位健康志愿者進行的第二個I期臨床研究，分別接受telbivudine 每日600mg14天，同時服用阿德福韋酯每日10mg 7 天； 或者接受阿德福韋酯每日10mg/day 7天，隨后阿德福韋酯每日10mg與telbivudine每日 600mg聯合用藥7 天。聯合用藥沒有明顯的藥代動力學相互作用，安全并能很好耐受。在為期4周的劑量爬坡I期臨床研究中，telbivudine呈兩期迅速清除病毒，第二期的病毒量下降是劑量依賴性的。

 

　　對104名分別來自加拿大、法國、香港、新加坡和美國的104名患者進行了II期臨床研究，比較拉米夫定和拉米夫定聯合telbivudine。

 

　　在第一年中，每日口服telbivudine 600mg，使乙型肝炎病毒（HBV）載量下降6log。telbivudine組86%的患者谷丙轉氨酶（ALT）水平恢復正常，拉米夫定組為63%。在血清中檢測不到病毒的患者比例為， 600mg telbivudine組61%，聯合用telbivudine 400-600mg 和拉米夫定 100mg組為49%，單用拉米夫定100mg組為32%。在第二年中，telbivudine 組71%的患者血清中檢測不到HBV DNA水平，拉米夫定組為32%。血清ALT水平正常，Hbe抗原血清轉化，和治療失敗率在兩組中的比例分別為，telbivudine 組81, 38和4.5%, 拉米夫定組 47, 22 和 21%。24周后Telbivudine組將近70%的患者血清中HBV DNA水平<1000 copies/ml，拉米夫定組為33%。Telbivudine沒有安全性問題。在隨機、安慰劑對照，劑量上升的II期臨床研究中，telbivudine 400mg 用28天，使病毒減少了8000倍，HBV DNA水平從基線減少了3.6log。

 

　　在20個國家對1367名慢性乙肝患者進行了III期臨床研究，比較telbivudine 600mg和拉米夫定 100mg，HBe陽性和陰性患者的治療反應率分別為，telbivudine組75和75%，拉米夫定組67和77%。該治療反應是指病毒抑制（血清HBV DNA <100000 copies/ml）并且肝功能改善（ALT水平正常），或病毒抑制并且HBe抗原轉陰。第一年HBe陽性和陰性患者中HBV DNA 減少分別為，telbivudine組-6.5log 和-5.2log，拉米夫定組-5.5log 和-4.4log；HBe陽性和陰性患者中HBV DNA清除率分別為，telbivudine組60和80%，拉米夫定組40 and 71%。在第一個24周，大多數telbivudine治療病人HBV PCR陰性，在一年時95%的病人保持陰性。與拉米夫定比較，Telbivudine引起的病毒抵抗和治療失敗少，ALT上升更少。HBe陽性和陰性患者中肝組織學改善率分別為，telbividune組65和67%，拉米夫定組56 和66%。在中國對332名慢性乙肝患者進行了隨機、雙盲、雙對照III期臨床研究，290名為HBe抗原陽性患者，telbivudine組HBV DNA減少6.22log，拉米夫定組減少5.4log。70%的telbivudine組患者檢測不到病毒，拉米夫夫定組為43%。治療反應率telbivudine組87%，拉米夫定組64%。telbivudine組和拉米夫定組比較，ALT正常的比例分別為89%和76%，HBe抗原轉陰分別為31%和20%，HBe陽性患者血清轉化率分別為25%和18%，藥物抵抗率分別為4.5%和10%。Telbivudine安全性好，副反應發生率低，鼻咽炎、上呼吸道感染、疲勞是最常見的副反應。