淺談強(qiáng)直性脊柱炎藥物治療進(jìn)展

    強(qiáng)直性脊柱炎（ＡＳ）是一種主要累及脊柱和骶髂關(guān)節(jié)的系統(tǒng)性炎性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為炎性腰背痛，部分患者可有外周關(guān)節(jié)炎、肌腱端病、眼炎及其它關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。通常情況下，ＡＳ的治療包括患者教育、休息、適度的體能鍛煉以及非類固醇類抗炎藥物（ＮＳＡＩＤ）的應(yīng)用。對(duì)嚴(yán)重的頑固性ＡＳ病例可應(yīng)用病情緩解藥物（ＤＭＡＲＤ）治療，但目前只有柳氮磺吡啶（ＳＳＺ）被證實(shí)可使有外周關(guān)節(jié)受累的ＡＳ患者受益。以下結(jié)合新近國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料，簡(jiǎn)介強(qiáng)直性脊柱炎藥物治療進(jìn)展。

    非類固醇類抗炎藥物

    ＡＳ的治療目的是緩解疼痛和僵硬感，目前治療ＡＳ的主要藥物仍是ＮＳＡＩＤ。無論是急性發(fā)病還是在慢性病程中，都可用ＮＳＡＩＤ來改善脊柱或是外周關(guān)節(jié)疾病的癥狀。所有ＮＳＡＩＤ均可減輕疼痛（腰背痛、骶髂關(guān)節(jié)痛、外周關(guān)節(jié)炎引發(fā)的疼痛和間或出現(xiàn)的足跟痛）、僵硬感和改善脊柱活動(dòng)度。

    新近研究認(rèn)為，６５％～８３％的ＡＳ患者需要規(guī)律使用ＮＳＡＩＤ，相當(dāng)一部分患者還需要加用其它鎮(zhèn)痛藥。多數(shù)對(duì)照研究顯示，不同的ＮＳＡＩＤ在改善癥狀上無差異，但也有一些研究提示，吲哚美辛與保泰松療效比其它ＮＳＡＩＤ好。對(duì)一種ＮＳＡＩＤ出現(xiàn)不良反應(yīng)者不一定對(duì)另一類ＮＳＡＩＤ出現(xiàn)同樣的不良反應(yīng)，一般認(rèn)為應(yīng)用ＮＳＡＩＤ３～７天無效者可換用另一種，如四種ＮＳＡＩＤ均無效，則認(rèn)為該患者屬頑固性或難治性病例，需要選用其它治療藥物。

    目前還不清楚長(zhǎng)期持續(xù)使用ＮＳＡＩＤ是否比間斷使用好處多。尚未證實(shí)ＮＳＡＩＤ對(duì)脊柱強(qiáng)直與骨化的進(jìn)展過程有何影響，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，保泰松可延緩ＡＳ患者腰椎的骨化。

    ＮＳＡＩＤ的主要問題仍是胃腸道和腎臟的副作用，與ＮＳＡＩＤ抑制環(huán)氧合酶－１（ＣＯＸ－１）有關(guān)。最近的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，ＡＳ患者主要的醫(yī)療費(fèi)用是使用ＮＳＡＩＤ、治療ＮＳＡＩＤ不良反應(yīng)以及監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)潛在毒性。

    目前的研究集中在高選擇性的ＣＯＸ－２抑制劑，其中一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，美洛昔康與吡羅昔康治療６周對(duì)ＡＳ患者的療效和安全性接近，但治療１年后美洛昔康因不良反應(yīng)引起的停藥率明顯低于對(duì)照組。一項(xiàng)隨機(jī)的安慰劑對(duì)照研究評(píng)估了塞來昔布對(duì)ＡＳ的短期療效，２４６個(gè)活動(dòng)期的ＡＳ患者分別服用了安慰劑、塞來昔布（１００ ｍｇ，ｂｉｄ）或酮洛芬?１００ ｍｇ，ｂｉｄ?。結(jié)果顯示，治療６周后，塞來昔布和酮洛芬組的疼痛和功能狀態(tài)改善均優(yōu)于安慰劑組，塞來昔布組又優(yōu)于酮洛芬組。

    皮質(zhì)類固醇激素與特異性治療

    小劑量口服激素也許有益于ＡＳ，但應(yīng)該盡量避免使用，因?yàn)樵陂L(zhǎng)期的治療過程中，其副作用較為嚴(yán)重。

    對(duì)外周關(guān)節(jié)炎可行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇激素治療，對(duì)那些頑固性的骶髂關(guān)節(jié)痛患者，ＣＴ引導(dǎo)下的骶髂關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇激素技術(shù)上可行。在一項(xiàng)歷時(shí)６個(gè)月的開放性的雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，納入１０例明確骶髂關(guān)節(jié)炎癥的ＡＳ患者（其中有３例患者是雙側(cè)疼痛）。患者分為兩組，其中一組骶髂關(guān)節(jié)內(nèi)注射１．５ ｍｌ長(zhǎng)效激素?相當(dāng)于潑尼松６２．５ ｍｇ?，對(duì)照組注射同體積生理鹽水，分別由醫(yī)師和病人進(jìn)行雙盲評(píng)價(jià)（采用ＶＡＳ １０ ｃｍ記分法），結(jié)果表明，藥物起效時(shí)間是１～１５天，其中８／１３個(gè)關(guān)節(jié)的患者在前３天內(nèi)起效，注射第１個(gè)月后，藥物組８５％患者取得了良好療效，第６個(gè)月，５８％的患者骶髂關(guān)節(jié)癥狀仍保持緩解，疼痛指數(shù)下降了３３％（Ｐ＜０．０５），單足跳是臨床特點(diǎn)中長(zhǎng)期改善最為明顯的。

    該研究表明，骶髂關(guān)節(jié)局部注射皮質(zhì)類固醇激素有良好的耐受性和療效。與對(duì)照組相比，治療組各項(xiàng)觀察指標(biāo)均明顯改善。同樣，類似足跟痛樣的肌腱端病也可局部注射皮質(zhì)類固醇激素進(jìn)行治療。

    病情緩解藥物

    當(dāng)ＮＳＡＩＤ治療不能滿意地控制病情、患者對(duì)ＮＳＡＩＤ耐受性較差，或者當(dāng)患者出現(xiàn)了如關(guān)節(jié)外癥狀等嚴(yán)重情況時(shí)，才考慮應(yīng)用ＤＭＡＲＤ。到目前為止，只有ＳＳＺ被證實(shí)有效，且該藥主要對(duì)患者的外周關(guān)節(jié)有效，但對(duì)脊柱和肌腱端病無效或效果不佳。

    其治療ＡＳ的基本原理在于研究發(fā)現(xiàn)，ＡＳ患者有回腸炎癥以及ＡＳ與炎性腸病（Ｃｒｏｈｎ病和潰瘍性結(jié)腸炎）有相關(guān)性。９０年代，對(duì)ＳＳＺ治療ＡＳ療效的回顧性綜述分析顯示，ＳＳＺ有良好的耐受性和療效，能改善患者的晨僵、疼痛癥狀和一般狀況，而其它治療藥物（青霉胺、抗瘧藥以及金制劑）都未能證實(shí)可使ＡＳ患者受益。

    甲氨蝶呤

    葉酸拮抗劑甲氨蝶呤（ＭＴＸ）廣泛用于治療ＲＡ。最近的兩項(xiàng)開放性研究評(píng)估了ＭＴＸ對(duì)頑固性ＡＳ患者的療效。一項(xiàng)歷時(shí)３年的研究發(fā)現(xiàn)，１７例ＡＳ患者對(duì)ＭＴＸ治療反應(yīng)良好，僅外周關(guān)節(jié)炎和虹膜睫狀體炎無變化。重要的是，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)ＡＳ患者脊柱和骶髂關(guān)節(jié)有加重趨勢(shì)。

    另一項(xiàng)研究歷時(shí)１年，觀察了ＭＴＸ對(duì)３４例有脊柱病變ＡＳ患者的療效，其中５３％的患者臨床癥狀有改善，并減少了ＮＳＡＩＤ劑量、血沉（ＥＳＲ）降低，特別是外周關(guān)節(jié)炎癥狀明顯改善，但脊柱癥狀沒有變化。還需進(jìn)行安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來確定ＭＴＸ對(duì)ＡＳ的療效。

    帕米膦酸鹽

    帕米膦酸鹽（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）是一種二膦酸鹽類藥物，有抑制骨再吸收的作用，常用來治療代謝性骨病（如佩吉特病、轉(zhuǎn)移性骨病和高鈣血癥）及多發(fā)性骨髓瘤。最近的研究發(fā)現(xiàn)，它還抑制白介素－１（ＩＬ－１、腫瘤壞死因子α（ＴＮＦ－α）和ＩＬ－６等細(xì)胞因子產(chǎn)生并且可以抑制關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的炎癥反應(yīng)。最近的一項(xiàng)開放性研究評(píng)估了該藥對(duì)頑固性ＡＳ的療效，主要評(píng)價(jià)該藥對(duì)疾病活動(dòng)性及患者功能等臨床指標(biāo)ＢＡＳＤＡＩ、ＢＡＳＦＩ、ＢＡＳＭＩ和炎性指標(biāo)（ＥＳＲ）的影響。１６例患者平均分成２個(gè)劑量組，第１組，靜脈注射３０ ｍｇ 帕米膦酸鹽，每月１次，持續(xù)３個(gè)月，隨后３個(gè)月內(nèi)，靜脈注射６０ ｍｇ，每月１次；第２組只給予靜脈注射６０ ｍｇ帕米膦酸鹽，每月１次，連續(xù)３個(gè)月。結(jié)果顯示，第１組的上述指標(biāo)均有顯著改善。第２組中，只有對(duì)髖關(guān)節(jié)和脊柱活動(dòng)度量化評(píng)估的ＢＡＳＭＩ有一定改善。第１組ＥＲＳ進(jìn)行性下降，至第６個(gè)月下降最為顯著。該研究表明，帕米膦酸鹽有抗炎作用，可改善活動(dòng)性ＡＳ的脊柱癥狀。研究者接著又采用雙盲對(duì)照試驗(yàn)比較了３８例ＡＳ患者每月給予帕米膦酸鹽６０ ｍｇ和１０ ｍｇ（其作用等同于安慰劑）的差異，研究進(jìn)行了６個(gè)月。結(jié)果顯示，６０ ｍｇ組臨床和功能指數(shù)均大大改善，而其炎性指標(biāo)［ＥＳＲ、Ｃ反應(yīng)蛋白（ＣＲＰ）］卻無顯著變化。該研究結(jié)果肯定了先前的研究結(jié)果，帕米膦酸鹽能使活動(dòng)性ＡＳ患者受益。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，帕米膦酸鹽治療６個(gè)月僅能改善ＡＳ患者的ＢＡＳＤＡＩ積分，而對(duì)其它臨床、功能與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無改善。

    ＴＮＦ－α在免疫反應(yīng)中具有介導(dǎo)炎癥和免疫調(diào)節(jié)作用，其效應(yīng)包括：激活淋巴細(xì)胞、釋放其它細(xì)胞因子（如ＩＬ－１、ＩＬ－６）、前列腺素和金屬蛋白酶；也可以促進(jìn)血管形成和調(diào)節(jié)黏附分子作用。在ＡＳ患者的骶髂關(guān)節(jié)活檢組織中，發(fā)現(xiàn)大量ＴＮＦ－α ｍＲＮＡ表達(dá)，說明ＴＮＦ－α參與了ＡＳ的發(fā)病機(jī)制。ＡＳ患者血清中ＴＮＦ－α水平高于非炎性下腰痛患者。此外，ＡＳ和脊柱關(guān)節(jié)病患者具有的亞臨床腸道炎性病變和Ｃｒｏｈｎ病相似，而抗ＴＮＦ－α治療對(duì)Ｃｒｏｈｎ病有效。因此，抗ＴＮＦ－α治療對(duì)ＡＳ同樣奏效。 已用于治療ＡＳ的抗ＴＮＦ－α藥物有單克隆抗體ｃＡ２（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）。它是一種人鼠ＩｇＧ１κ同型鏈上的嵌合性中和單克隆抗體。有兩項(xiàng)開放性試驗(yàn)評(píng)價(jià)了該藥對(duì)ＡＳ的療效? 第一個(gè)試驗(yàn)驗(yàn)證了該藥對(duì)１１例疾病活動(dòng)性嚴(yán)重受限的難治性ＡＳ患者的療效。患者分別在第０、２和６周靜脈輸注ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，劑量為４ ｍｇ／ｋｇ。結(jié)果表明，參試患者在疾病活動(dòng)性、功能、疼痛記分（ＢＡＳＤＡＩ、ＢＡＳＦＩ、ＢＡＳＭＩ）和生活質(zhì)量方面，均有顯著改善。血清炎性標(biāo)記物（ＥＳＲ、ＣＲＰ和ＩＬ－６）水平顯著降低。該研究同時(shí)采用磁共振（ＭＲＩ）了解脊柱炎癥情況。患者入選時(shí)，５例患者中的３例有脊柱炎性活動(dòng)，在３次注射后的６周內(nèi)，脊柱的動(dòng)態(tài)ＭＲＩ檢查發(fā)現(xiàn)，炎癥有所減輕或無變化。２１例脊柱關(guān)節(jié)病患者參與了另一項(xiàng)試驗(yàn)，其中包括１０例ＡＳ、９例銀屑病關(guān)節(jié)炎和２例分類未定脊柱關(guān)節(jié)病患者，分別采用與第一個(gè)試驗(yàn)同樣的治療和觀察方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者的脊柱和外周關(guān)節(jié)癥狀均得以改善，血清中炎性標(biāo)記物也顯著下降。第１次注射３天后，就可觀察到癥狀的改善并且一直持續(xù)３個(gè)月。研究顯示，該治療方案耐受性好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)（僅在個(gè)別病例觀察到頭暈、頭痛、疲勞、腹瀉和心悸等癥狀）。

    上述兩項(xiàng)試驗(yàn)均明確支持抗ＴＮＦ－α治療ＡＳ非常有效。但是，這兩項(xiàng)試驗(yàn)只是對(duì)抗ＴＮＦ－α治療的短期療效（３個(gè)月）進(jìn)行評(píng)價(jià)，沒有設(shè)對(duì)照組，也未作隨機(jī)化處理，仍需進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪的大規(guī)模雙盲對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

    沙利度胺

    沙利度胺ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ，反應(yīng)停?有特異性免疫調(diào)節(jié)作用。它能抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生ＴＮＦ－α，也能協(xié)同刺激人Ｔ淋巴細(xì)胞，輔助Ｔ細(xì)胞應(yīng)答，還可抑制血管形成和黏附分子活性。體外試驗(yàn)可抑制脂多糖刺激的單核細(xì)胞產(chǎn)生ＩＬ－１２。因此，其不僅有助于治療多種疾病，如感染性疾病（麻風(fēng)和ＨＩＶ）和惡性疾病（多發(fā)性骨髓瘤），而且也可以治療炎性和自身免疫性疾病（炎性腸病和ＲＡ）。由于ＴＮＦ－α在感染性和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，因此，治療這些疾病的機(jī)制主要與其抑制ＴＮＦ－α產(chǎn)生有關(guān)。

    沙利度胺在治療同時(shí)具有脊柱和外周關(guān)節(jié)疾病的２例嚴(yán)重的頑固性ＡＳ患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者的臨床癥狀顯著改善，與癥狀相平行的炎癥參數(shù)（ＥＳＲ和ＣＲＰ水平）下降。由于出現(xiàn)了白細(xì)胞減少癥，沙利度胺劑量由３００ ｍｇ／ｄ減至２００ ｍｇ／ｄ。國(guó)內(nèi)有研究表明，沙利度胺２００ ｍｇ／ｄ對(duì)１９／２６例難治性ＡＳ患者有效，主要通過調(diào)節(jié)致炎因子如ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６和ＭＩＰ等的表達(dá)發(fā)揮作用。主要不良反應(yīng)包括困倦、口苦、頭皮屑增多和口干。未發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)疾病和白細(xì)胞減少癥。沙利度胺因其致畸性而受到關(guān)注，有生育能力的女性需采取嚴(yán)格的避孕措施。

    阿米替林

    阿米替林（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）是一種三環(huán)類抗抑郁藥物，有５－羥色胺和抗膽堿酯酶活性，主要有鎮(zhèn)靜、止痛和催眠作用。有研究證明，小劑量阿米替林可用于治療纖維肌痛和疲勞感。該藥物本身并無抗炎作用，但卻是小劑量ＮＳＡＩＤ治療最好的輔助治療方式。研究發(fā)現(xiàn)?疲勞是大多數(shù)ＡＳ患者的主要癥狀，嚴(yán)重的疲勞感會(huì)導(dǎo)致其患者活動(dòng)能力降低，引起晨僵感和疼痛加重，并有明顯的睡眠障礙。最近一項(xiàng)研究觀察了小劑量阿米替林（３０ ｍｇ，每晚１次）對(duì)１００例ＡＳ患者的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，阿米替林組所有的評(píng)估指標(biāo)均得以明顯改善，安慰劑組只有疼痛、晨僵和ＢＡＳＦＩ有所改善。阿米替林組睡眠得以改善的患者人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于安慰劑組（６６％對(duì)２０％，Ｐ＜０．００１）。結(jié)果證明，小劑量的阿米替林耐受性好并可顯著改善睡眠狀況。雖然阿米替林提高了ＡＳ患者睡眠質(zhì)量，但晨僵感并沒有加重，事實(shí)上，患者的關(guān)節(jié)僵硬癥狀得到了顯著改善。因此，阿米替林治療ＡＳ的最大優(yōu)勢(shì)在于，它可促進(jìn)睡眠的完整性并由此減輕了疲勞感。

    對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎藥物療效的臨床評(píng)價(jià)

    由于ＡＳ炎癥部位（如骶髂關(guān)節(jié)）深在，病變組織難以得到，對(duì)疾病活動(dòng)性的評(píng)價(jià)盡管有１２０多種方法，但得到廣泛認(rèn)可的不多。由于脊柱活動(dòng)度難以定量評(píng)價(jià)，對(duì)ＡＳ藥物療效的臨床評(píng)價(jià)一直存在爭(zhēng)論。 

    ＥＵＬＡＲ年會(huì)上，有學(xué)者提出，藥物對(duì)ＡＳ患者療效的評(píng)價(jià)應(yīng)包括對(duì)中軸關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)和肌腱端炎４部分的療效。近年來，國(guó)際上對(duì)外周和中軸關(guān)節(jié)病變已建立了許多評(píng)價(jià)方法，但對(duì)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，尤其是對(duì)肌腱端病療效的評(píng)價(jià)，目前還缺乏廣泛認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。

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