【腎移植】西羅莫司可減少腎移植后腫瘤的發生

       由于腫瘤的發生、發展與機體的免疫抑制狀態密切相關，因此對于腎移植受者而言，選擇合理有效的免疫抑制劑非常重要。西羅莫司是mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶分子，一種多功能激酶，在淋巴細胞的共刺激活化和細胞周期過程中均存在）抑制劑，作為新一代的強效免疫抑制劑，其安全性高，且可以通過多種機制抑制腫瘤細胞的增殖，具有一定的抗腫瘤活性。

 

 

      許多臨床觀察均表明，腎移植受者接受西羅莫司治療后，其腫瘤的發生率明顯降低。

 

       一項針對接受西羅莫司治療的5,000例腎移植受者進行的臨床研究證實，腎移植后西羅莫司治療組惡性腫瘤的發生率較三聯免疫抑制劑（CNIs類、抗代謝藥物和皮質類固醇）低。一項針對接受西羅莫司治療10年的1,008例移植受者進行的研究發現，西羅莫司明顯降低腫瘤發生率，其中PTLD發生率僅為0.4%，腎細胞癌發生率為0.2%，皮膚癌發生率為1.9%。

 

     一項為期24個月的臨床研究發現，與安慰劑比較，腎移植后西羅莫司與CsA聯合應用可降低患者皮膚癌的發生率，若患者繼續單用西羅莫司治療，其皮膚癌的發生率會進一步降低。該項研究提示，一些患有皮膚癌的高危人群接受西羅莫司轉換治療后，其腫瘤的復發率有望降低。

 

      另一項針對1,008例腎移植受者進行的臨床試驗證實，聯合應用西羅莫司-CsA±強的松（Pred）可降低包括皮膚癌、PTLD和腎細胞癌在內的惡性腫瘤的發生率。在對西羅莫司-CsA±Pred治療組進行的62.3±26.1個月平均隨訪期內，3.6%的移植受者在32.5±29.8月發生了36例次腫瘤，其中皮膚癌最常見，發生率為2.4%，顯著低于CsA-硫唑嘌呤-Pred治療組(6%)；PTLD的發生率為0.4%，腎細胞癌的發生率為0.2%，與先前報道的TAC/MMF聯合治療相比較，西羅莫司-CsA±Pred治療組上述腫瘤的發生率明顯降低。

 

 

    研究發現，西羅莫司可抑制腫瘤細胞的轉化和惡化，延緩移植后腫瘤新發的時間、降低移植后腫瘤的發生。西羅莫司可直接抑制癌細胞的復制，通過下調VEGF水平抑制腫瘤血管新生等多個機制發揮抗腫瘤作用。

 

    體外研究表明，西羅莫司直接抑制腎臟癌細胞的增殖與轉移，促使腎癌細胞從侵襲型轉化為非侵襲型，且可降低TGF-β和VEGF-A的表達水平，從而抑制腫瘤血管的新生。

 

    此外還發現，西羅莫司調節參與腫瘤細胞凋亡的多個信號傳導途徑的酶類，進而誘導腫瘤細胞的凋亡；阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程，抑制白細胞介素10的產生，從而抑制腫瘤細胞的增殖；通過非p53依賴性途徑誘導腫瘤細胞凋亡；增強TGF-β誘導的腫瘤細胞生長抑制，促進惡性腫瘤細胞向高分化方向轉化；通過增強E-鈣黏附素而加強細胞間的相互作用—接觸抑制；抑制TGF-β與VEGF介導的信號轉導，從而抑制惡性腫瘤細胞的侵襲和轉移。