達(dá)比加群酯的臨床研究二

   導(dǎo)讀：達(dá)比加群酯為直接凝血酶抑制劑，為達(dá)比加群的前藥，屬于非肽類(lèi)凝血酶抑制劑。口服后在體內(nèi)釋放出后者，與凝血酶的纖維蛋白特異位點(diǎn)結(jié)合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。

　　達(dá)比加群酯將于明年年初在國(guó)內(nèi)上市。達(dá)比加群酯適用于有非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中減低中風(fēng)和全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。以下為達(dá)比加群酯上市前的一些臨床研究信息。

　　4 REMEDY和RESONATE研究

　　該兩項(xiàng)研究是針對(duì)深靜脈血栓二級(jí)預(yù)防的Ⅲ期多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)，比較達(dá)比加群酯與依諾肝素預(yù)防單側(cè)全膝置換術(shù)后患者發(fā)生VTE的有效性及安全性。REMEDY研究共納入2867名已確診深靜脈血栓或肺栓塞患者，并予標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療3~6月的患者，達(dá)比加群酯治療組(150 mg，2次/d)和華法林治療組(控制INR2.0~3.0)比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚未公布。 <BR>RESONATE研究預(yù)計(jì)納入1353名經(jīng)已確診并予華法林治療6~18月(INR控制在2.0~3.0)的深靜脈血栓或肺栓塞患者，與REMEDY研究不同的是該研究采用達(dá)比加群酯(150mg，2次/d)和安慰劑對(duì)照，該研究尚未結(jié)束。

　　5 RECOVER研究

　　RECOVER研究是一項(xiàng)針對(duì)急性深靜脈血栓治療的Ⅲ期全球性、隨機(jī)、雙盲、平行臨床研究，旨在比較達(dá)比加群酯與華法林治療的有效性及安全性。共納入2539名急性深靜脈血栓患者，采用非口服抗凝藥物(靜注普通肝素或皮下注射低分子肝素)初始治療8~11 d后，隨機(jī)分為達(dá)比加群酯組及華法林(INR控制在2.0~3.0)，結(jié)果表明癥狀性深靜脈復(fù)發(fā)率達(dá)比加群酯組及華法林組無(wú)差異，主要或臨床相關(guān)出血率相當(dāng)，盡管達(dá)比加群酯有更高的胃腸出血趨勢(shì)，但兩組胃腸出血相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)；提示達(dá)比加群酯治療急性深靜脈血栓的有效性及安全性與華法林相當(dāng)，但達(dá)比加群酯更易發(fā)生消化不良。（來(lái)源：Schulman S, Kearon C, Kakkar A K, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism[J]. N Engl J Med,2009,361(24):2342-2352.）

　　6 RE-LY(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy trial)及&nbsp;&nbsp; RELY-ABLE研究

　　RE-LY研究是迄今為止規(guī)模最大的針對(duì)房顫患者卒中預(yù)防的III期隨機(jī)、平行、開(kāi)放、對(duì)照臨床研究，旨在比較達(dá)比加群酯與華法林在房顫患者卒中及血栓栓塞預(yù)防方面的有效性和安全性。44個(gè)國(guó)家共951個(gè)研究中心納入的18113名非瓣膜性房顫患者中進(jìn)行，研究主要終點(diǎn)為卒中(包括出血性卒中)和體循環(huán)栓塞的發(fā)生率；次要終點(diǎn)為卒中(包括出血性卒中)，體循環(huán)栓塞，總死亡的發(fā)生率。結(jié)果顯示與華法林相比，達(dá)比加群酯150mg，2次/d能顯著降低卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率，大出血事件的發(fā)生率則與華法林相當(dāng)，達(dá)比加群酯110mg在降低卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率方面與華法林相當(dāng)，且比華法林更能顯著降低大出血事件的發(fā)生率。RELY-ABLE研究是RE-LY研究的延伸，通過(guò)繼續(xù)隨訪(fǎng)RE-LY研究中試驗(yàn)者，進(jìn)一步核實(shí)該藥療效，并對(duì)患者長(zhǎng)期服用達(dá)比加群酯的安全性進(jìn)行評(píng)估，研究將于2011年6月結(jié)束。（來(lái)源：Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation[J]. Journal Watch Neurology,2009,2009(1208):1.）

　　7 RE-DEEM(Dose Finding Study for Dabigatran Etexilate in Patients With Acute Coronary Syndrome)研究

　　RE-DEEM研究是針對(duì)急性冠脈綜合征患者的心血管事件二級(jí)預(yù)防的Ⅱ期對(duì)照、隨機(jī)、雙盲、平行臨床試驗(yàn)，旨在比較不同劑量的達(dá)比加群酯對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者發(fā)生心血管事件的預(yù)防作用。患者至少有一項(xiàng)心血管事件的危險(xiǎn)因素，共1878例，均同時(shí)服用阿司匹林和氯吡格雷，隨機(jī)分為安慰劑組和達(dá)比加群酯組，平均隨訪(fǎng)6個(gè)月；結(jié)果顯示急性冠脈綜合癥患者在常規(guī)應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的基礎(chǔ)上合用達(dá)比加群酯，其出血發(fā)生率較低且可能具有劑量依賴(lài)性，耐受性良好。

　　8 其他臨床研究

　　還有一些有關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行之中，采用隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅱ期臨床研究，旨在評(píng)估達(dá)比加群酯與普通肝素對(duì)選擇性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)患者抗凝治療的安全性及有效性，達(dá)比加群酯對(duì)中度腎衰患者、普通患者行全髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗凝的安全性及有效性。擬行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者Ⅳ期隊(duì)列研究，住院期間接受Fragmin(法安明)抗栓治療后繼續(xù)予達(dá)比加群酯治療10d，評(píng)估達(dá)比加群酯預(yù)防術(shù)后28d內(nèi)發(fā)生深靜脈血栓、非致命性肺栓塞、死亡的有效性。

　　意外的是部分研究表明達(dá)比加群酯還有抗纖維化的作用，可能對(duì)肺纖維化、系統(tǒng)性硬化有一定的療效，以及可能在抑制惡性乳腺腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移上發(fā)揮一定的作用。

　　隨著RE-LY研究結(jié)果的公布，2010年10月20日美國(guó)FDA批準(zhǔn)達(dá)比加群酯應(yīng)用于非瓣膜性房顫患者卒中及全身血栓栓塞的預(yù)防；其適應(yīng)癥還在不斷拓展，有望用于急性深靜脈血栓治療及其二級(jí)預(yù)防、急性冠狀動(dòng)脈綜合征心血管事件的二級(jí)預(yù)防、缺血性腦卒中的預(yù)防、心導(dǎo)管術(shù)中血栓的預(yù)防。

 

　　達(dá)比加群酯適用于有非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中減低中風(fēng)和全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)比加群酯更多相關(guān)信息如下：

　　達(dá)比加群酯具有直接抗凝血活性
　　關(guān)于達(dá)比加群酯的安全性建議
　　達(dá)比加群酯療效獲美國(guó)FDA肯定
　　關(guān)于達(dá)比加群酯臨床研究計(jì)劃

　　達(dá)比加群酯的藥代動(dòng)力學(xué)探討
　　達(dá)比加群酯的臨床研究一
　　關(guān)注：抗血栓新藥達(dá)比加群酯將上市
　　達(dá)比加群酯會(huì)最終擊敗華法林嗎？

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