癲癇的藥物治療的熱點與爭論

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    自國際抗癲癇聯盟提出重建癲癇知識新框架以來，癲癇的定義、診斷方案、治療目的、腦電圖評價等都發生了根本性變化，一些癲癇診治中的深層問題也被提出，關注癲癇診治中的問題對于我們了解目前癲癇病學的診治變化及指導臨床實踐都非常重要。

一、抗癲癇藥物療效評價的多元性

    在過去的20年中，人類曾先后開發出數十種新型抗癲癇藥物，幾乎每一種新藥的臨床試驗都能證明其有效，并得到管理部門的認同和批準。但經過10多年的反復實踐，臨床研究人員和管理部門及從事藥物研究的學者都沮喪地發現癲癇藥物治療的效果并沒有比這些新藥問世前好，癲癇有效控制率也沒有明顯上升，從而引發了研究人員的深思，提出了各種不同的解釋，并產生了新的期待。

    臨床和研究人員注意到，癲癇是一種發作性疾病，用藥前后短時間內發作次數的增減并不一定代表藥物治療的有效性。癲癇發作的無序及與某些生理周期的關系使抗癲癇藥物治療效果評價中呈現出其特別的安慰劑效益，即安慰劑對癲癇發作也有較高的有效率，從而使癲癇藥物治療效果的評價較其他疾病更為困難。為了克服這種療效評價的特殊性，在癲癇病學研究中常常采用多種不同的方法從不同的側面反映藥物的治療效果，如用單位時間內發作停止率、發作減少的中位數、用藥后首次癲癇發作時間、單位時間內未發作的天數、藥物治療的保留率等來反映藥物治療的療效，這種多元化的評價體系反映了癲癇藥物治療的特殊性，不同評價指標反映了研究者的不同目的，因而在解讀其藥物療效時不僅要看指標，還要看其內涵。

二、癲癇部分性發作及抗癲癇藥物選擇標準

    20世紀40年代，我們沒有抗癲癇藥物的選擇標準，因為能用于臨床的藥物實在太少。之后隨著國際抗癲癇聯盟癲癇發作分類的推廣和成熟，以發作類型作為抗癲癇藥物的選擇標準逐漸被人們所接受，成為傳統的經典指標。在國內這種經典指標的確定可以追溯到20世紀70年代。但從那時起，癲癇病學已取得突飛猛進的進展，新藥不斷問世，再加上高分辨率磁共振、功能磁共振、高分辨率腦電圖，尤其是高頻腦電圖、腦磁圖的應用無時不在改寫人類對癲癇疾病的了解及診治的進步，同時也沖擊著人們現有的知識框架。這種數十年不變的經典指標已不可能反映與時俱進的癲癇病學取得的巨大進步，也難以得到國際組織的廣泛贊同。

    癲癇發作分類的基礎正在發生巨大變化：⑴臨床上使用最廣泛的國際分類是1981年癲癇發作的分類，其分類的基礎是臨床表現和腦電圖。凡腦電圖表現為一側異常的均認為是部分性發作，而隨著腦電圖分辨率的大幅提高，以前認為是雙側起源的則可能由于腦電圖的高分辨率而證明其是先后而不是同時出現在不同腦區，從而使擬診中的全面性發作成為局部起源的部分性發作；⑵癲癇臨床表現提示癲癇發作起源于局部者也常常被診斷為部分性癲癇，而不管其隨后是否有全身性發作。點燃模型是將電極置于單側動物的杏仁核，通過反復刺激引起動物的全身性發作，被認為是最符合人類顳葉癲癇的模型，也是典型的部分性發作模型。隨著高分辨率磁共振的使用，許多常規影像學技術未發現異常的患者也可能在腦部出現有臨床意義的異常表現，從而改變發作的分類，尤其是功能磁共振的日趨成熟，更加深了臨床醫生對癲癇起源的理解，從而使部分性癲癇的發作越來越多。臨床醫生也越來越相信癲癇知識的普及和技術手段的進步正在動搖癲癇分類的基礎。這帶來了2個主要問題：①以前按全身性發作治療的部分性癲癇患者所取得的療效需要重新解釋；②隨著科學技術的進步，更高分辨率的腦電圖、磁共振的發展還會使更多的癲癇全身性發作被分類為部分性發作，這種科學發展的趨勢使國際抗癲癇聯盟不斷修正部分性癲癇的定義。最近，國際抗癲癇聯盟提出了癲癇發作的網絡學說，認為癲癇起源于單側并僅影響到網絡局部為部分性癲癇，影響到雙側網絡則為全身性發作，修改了癲癇分類的觀念。很明顯，現在的癲癇部分性發作與以前的部分性發作在內涵上是完全不同的概念，因而，用以前部分性發作的概念來指導現在部分性發作患者的選藥是明顯不合適的。

    抗癲癇藥物的臨床實踐也在動搖這種依據發作類型來作為選藥標準的合理性。丙戊酸是治療全身性發作的首選藥物，但過去40多年的實踐發現其對部分性癲癇的發作仍然有效，且療效不低于經典標準推薦的卡馬西平。傳統用于治療全身性發作的苯巴比妥、苯妥英鈉也從未被發現其治療部分性發作的有效性比卡馬西平差，并且由于它們價格低廉，仍在世界許多地方被廣泛使用。一些新藥，如拉莫三嗪對部分性發作的療效與卡馬西平也無明顯差異。

    在癲癇病學研究中取得的進步被大多數國際組織所接受并將這些反映在其指導性的文獻中，如美國神經病學會在其癲癇防治指南中就將苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸、奧卡西平、托吡酯、拉莫三嗪都作為部分性發作的首選藥物，英國也有類似的表述。中華醫學會臨床診治指南中也將卡馬西平、丙戊酸、奧卡西平、拉莫三嗪作為部分性發作的首選藥物而放棄了傳統的經典標準。

    但經典標準中也有其合理性，這主要表現在失神及相關的發作方面。苯妥英鈉、卡馬西平仍然因其有加重發作的副作用而被禁用于失神發作的治療。

    要走出當前藥物治療的困境，找到合理的指導用藥的方法，我們需要更新觀念、獲取新思想。癲癇是一種多因素疾病，一個靶點的孤立選擇可能對于這種多因素疾病并不合適。大多數臨床有效的抗癲癇藥物都是通過幾種作用機制聯合起作用的（如阻斷電壓依賴性鈉或鈣離子通道，增強γ—氨基丁酸能的抑制，抑制谷氨酸的興奮等），同時阻斷激活典型鈉離子通道和N—甲基—D—天冬氨酸受體門控通道這兩種作用機制的聯合作用使ADCⅠ（也稱為SGB—017）在一些不同動物癲癇模型中成為一種有效的抗癲癇藥物。除探索新的藥物指導原則外，我們注意到，不管是國內或國外，多重作用機制的藥物使用越來越多，相對廣譜的抗癲癇藥物可能會越來越受到臨床醫生的青睞。

三、關于指南

    抗癲癇藥物的指南是指特定情況下的藥物選擇，由于生活環境、經濟水平、科學技術進步程度不一致，不同國家有不同的指南。美國、英國、蘇格蘭都有自己的癲癇診治指南，國際抗癲癇聯盟也有自己的指南，這種現象甚至出現在不同的學術層面，如美國神經病學會有神經病學會癲癇診治指南，美國抗癲癇協會也有自己的指南，中國抗癲癇協會、中華醫學會神經病分會、中華醫學會癲癇與腦電圖學組都有自己的指南，并不斷修改，其內容也不盡相同，有時候還是相互矛盾的。圍繞著抗癲癇的藥物選擇，出現這樣多的指南，表明所反映的不是某種不以人的意志為轉移的自然現象的客觀規律，而是自然與環境、學術間相互影響的結果。與藥品說明書、藥典、專業教材、行業規范、專家經驗成為藥物選擇的指標一樣，指南也是一種供臨床醫師藥物選擇的重要指標，但不是惟一的，考慮到各國現有的指南都不排除醫藥公司提供的關于抗癲癇藥物研究效果的證據，而令人擔憂的是許多這類的研究都是為支持市場戰略而設計的。為支持贊助者的產品，這些實驗中使用的一些方法扭曲了實驗結果。例如，納入和排除標準的制定、對比藥物或成分的選擇、藥物滴定期、滴定率和結束點，這些都可能影響結果，更難將指南作為一種選擇藥物的金標準，管理層面和相關的法律也難以認同。

四、抗癲癇形成與抗癲癇發作

    由美國波士頓市Merritt和Putnam小組創始的抗癲癇藥物系統研究在20世紀30年代成為藥理學上的一個里程碑，其將電休克和戊士氮動物模型作為抗癲癇藥物研究的經典模型，幾乎所有的抗癲癇藥物都是通過這個系統篩選出來的。所研究的藥物幾乎都是作用于細胞膜，通過影響細胞上的生理通道來控制癲癇發作。由于細胞是人體的基本單位，抗癲癇藥物對其功能的影響必然會出現不良反應，而已知的生理通道似乎并沒有參與癲癇的形成，所以，目前的抗癲癇藥物僅有抗癲癇發作的作用，不能抗癲癇形成，更沒有明確的證據提示其能預防癲癇的發生，癲癇患者發作的消失更多的是體內抗癲癇系統對疾病的修飾作用。通過揭示機制來抑制癲癇發作正成為抗癲癇形成研究的核心，一些新的藥物作用靶點也逐漸凸顯。（來源：王學峰 劉曉婭 《癲癇的藥物治療：值得關注的熱點與爭論》《中華神經科雜志》 2012年4月 第45卷 第4期）

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