癲癇藥物治療進展

 

　　1抗癲癇藥物（Antiepileptic drugs，AED）的研究現狀以目前在歐美、日本等國家（1991～1993年）批準并投放市場使用的藥物如氨己烯酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、非氨酯、奧卡西平以及唑尼沙胺6種新藥為重點［1］，一些新的AED如托比酯、司替物醇、噻加賓分另于1995～1998年上市［2］  ，并應用于臨床。另外一些新型AED，如Remacemide、fiumazenil、Losigamone、Nazimidone、Ralitoline等新藥通過臨床試用和評估。還有Abecarnil、534U87、AWD-140-190、Soreˉtolide等新藥正于臨床開發之中。當然，也有許多新藥在臨床試驗中出現產生副作用或無明顯療效而停用［3］  。

　　2 新型AED藥代動力學進展 ［4］

 　　主要特點有:（1）口服吸收迅速、完全，生物利用度除加巴噴丁外其余幾種藥物均高，并隨藥物劑量增加，生物利用度下降。（2）不和血漿蛋白結合，唑尼沙胺、拉莫三嗪、奧卡西平等新型ADE與血漿蛋白結合率均低于傳統ADE。（3）單藥使用半衰期長，多數僅日需1～2次口服，只有加巴噴丁半衰期短，需多次給藥。（4）在體內不會代謝，從腎排泄，為線性藥動學，故無活性代謝產物，加巴噴丁、氨己烯酸原形由腎臟排泄。（5）無肝酶誘導或抑制作用，很少和其它藥物有相互作用。非氨酯可能有肝酶誘導作用，拉莫三嗪有輕微自身誘導作用穩步，加巴噴丁、氨己烯酸、奧卡西平和唑尼沙胺與其他藥物之間無或有極低的相互作用。（6）長期應用無慢性不良反應、無畸變。由此可見，新型的AED藥代動力學較傳統明顯進步，可大大提高藥物的療效。

　　3 藥物的相互作用

 　　癲癇的治療應盡量采用單一的AED，其出發點是可以避免藥物之間的相互作用而降低療效，減少藥物的副作用。事實證明，單藥治療癲癇在大多數病例中取得了滿意的效果。然而，仍有30%以上癲癇患者對單藥治療無反應，則需要用2種或數種藥物聯合治療。聯合用藥時，應注意藥物相互作用對血藥濃度的影響，傳統AED（肝酶誘導劑:苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、撲癇酮;肝酶抑制劑:丙戊酸鈉）聯合用藥或從合用方案中撤除其一藥物可以引起錯綜復雜的血藥濃度的變化。而新型AED藥物的應用在增加藥物相互作用的機會的同時，其副作用減少。

　　3.1 新型AED與傳統AED之間的影響 ［5］

　　新型AED中的拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、唑尼沙胺與傳統AED聯合應用時，多不影響系統AED的血藥濃度;而傳統AED對上述新型AED尚未見受影響的報道，只有拉莫三嗪雖然多不影響其他藥物的代謝，其本身代謝受其藥物的影響。

　　3.2 新型AED之間的相互作用

　　加巴噴丁與非氨酯和拉莫三嗪之者吸收完全，而后者僅吸收50%;非氨酯和拉莫三嗪經肝臟代謝，由尿排泄，推測新藥的聯合使用在腎臟亦可能引起相互作用。因此，較多文獻提出上述藥物可作為單藥治療。

　　3.3 新型AED的T 1/2  

　　了解新型AED在聯合用藥時半衰期（T 1/2  ）的改變十分重要，可以增加藥物的互補作用，減少藥物的毒性反應，如拉莫三嗪合用肝酶誘導劑時T 1/2  縮短為15h;合用肝酶抑制劑可能延長至59h;聯合肝酶誘導和抑制劑是T 1/2  為24h，其他藥物如氨己烯酸、非氨酯、奧卡西平和唑尼沙胺合用肝酶誘導劑時T 1/2  縮短。

　　4 新型AED聯合用藥的最佳配伍

　　4.1 傳統AED與新型AED 苯妥英鈉/丙戊酸鈉+非氨酯/加巴噴丁/拉莫三嗪/氨己烯酸;苯巴比妥+加巴噴丁;苯巴比妥+拉莫三嗪。
　　
　　4.2 新型AED 氨己烯酸+加巴噴丁;氨己烯酸+拉莫三嗪;加巴噴丁+拉莫三嗪。
   
　　國外文獻認為以上幾種方式聯合用藥，特別是丙戊酸鈉與拉莫三嗪對單藥治療無效的癲癇大發作效果最好，其次是苯巴比妥與加巴噴丁合用，4種新型AED之間彼此配合，對于控制部分發作乃至合并有繼發性癲癇大發作效果較好，而且也沒有或很少有藥物之間的相互作用。

　　5 新型AED的適應證

　　新型AED目前主要用于難治性癲癇（指診斷正確，選藥及劑量適當，但癲癇仍有發作）以部分性發作、癥狀性癲癇及兒童一些特殊癲癇綜合經驗不多。所以新型AED尚在難治性癲癇基本上作為添加治療，僅少數藥物為單藥治療。綜合相關文獻［6，7］  中的用藥資料，新型AED對癲癇治療的選擇對照（見表1）上述藥物中，拉莫三嗪、非氨酯、唑尼沙胺為廣譜抗癲癇新藥，氨己烯酸對部分性發作較全身強直-陣攣性發作更有效，對混合發作類型及EEG呈多灶性異常療效差，文獻報道氨己烯酸對失神發作無效，甚至加重肌陣攣，但對結節性硬化所致的癲癇發作效果更好，癥狀輕微，藥物相互作用少。新型AED的副作用與量效有關，主要表現為嗜睡、疲乏、頭暈、共濟失調、復視、震顫和體重增加等，調整劑量后可以避免上述副作用，并且呈可逆性恢復好轉。但值得注意和必須停藥少見的副作用有:（1）氨已烯酸可出現精神癥狀;（2）拉莫三嗪發生過敏性皮疹;（3）非氨酯少有報告發生再生障礙性貧血和肝臟損害。但新型AED總的來看較傳統AED的副作用少，癥狀輕微，藥物相互作用
少 ［8］  。