發(fā)作和癲癇分類框架術(shù)語(yǔ)及概念修訂

    一、對(duì)病因?qū)W術(shù)語(yǔ)的改動(dòng)
    圍繞新分類的最大爭(zhēng)議之一是對(duì)病因?qū)W術(shù)語(yǔ)的改動(dòng)。對(duì)這一改動(dòng)的質(zhì)疑主要集中在以下幾方面：

    ⒈新分類中將過(guò)去的特發(fā)性癲癇重新定義為“遺傳性”癲癇，但僅列舉了兒童失神癲癇、常染色體顯性遺傳夜發(fā)性額葉癲癇（ADNFLE）和Dravet綜合征為例，并將納入標(biāo)準(zhǔn)定義為“由已知或推測(cè)的基因缺陷直接造成，且以癲癇發(fā)作為核心癥狀的疾患”。“推測(cè)”這種含糊的表述會(huì)帶來(lái)許多問(wèn)題：若定義得太嚴(yán)格，則納入“遺傳性”的癲癇會(huì)很少；若定義得太寬泛，則“遺傳性”與“特發(fā)性”的含義就相同了。

    ⒉新分類為解釋遺傳性癲癇所舉的例子不足以代表癲癇的復(fù)雜遺傳背景。新的單基因遺傳癲癇的發(fā)現(xiàn)極大地加深了我們對(duì)癲癇病因的理解，比如SCN1A基因的缺失或功能失活型突變導(dǎo)致Dravet綜合征，甚至可以通過(guò)基因分析來(lái)協(xié)助診斷（如SCN1A基因與Dravet綜合征，KCNQ2、KCNQ3基因與良性家族性新生兒癲癇，SCN2A基因與良性家族性新生兒-嬰兒癲癇），但這種單基因遺傳癲癇并不多見(jiàn)，大多數(shù)情況下，癲癇的遺傳背景是復(fù)雜的。一方面，多種不同的突變會(huì)導(dǎo)致相同的表現(xiàn)，比如現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)包括CACNA1H等鈣離子通道基因在內(nèi)的11個(gè)基因與失神癲癇有關(guān)聯(lián)，CHRNA4、CHRNB2及CHRNA2基因的不同位點(diǎn)突變都可導(dǎo)致ADNFLE；另一方面，很多應(yīng)為“遺傳性”癲癇的病例中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特異的基因缺陷，如Dravet綜合征中有20﹪~50﹪的患者未發(fā)現(xiàn)SCN1A突變，ADNFLE中僅有部分患者發(fā)現(xiàn)基因突變。此外，一些家族性癲癇遺傳方式不明確，如家族性顳葉癲癇。甚至對(duì)于歸為“結(jié)構(gòu)性/代謝性”的癲癇（如腦炎、外傷或卒中后癲癇），這些患者與暴露于相同病因而未發(fā)作的人相比，也不乏基因遺傳的傾向。這些復(fù)雜的遺傳機(jī)制說(shuō)明，在研究癲癇的病因時(shí)需兼顧其“遺傳性”和“遺傳易患性”，以及環(huán)境因素的作用。新分類中的“遺傳性癲癇”容易讓人誤解，似乎其他類型的癲癇就不是遺傳性的。就目前的研究進(jìn)展來(lái)看，尚不能對(duì)絕大多數(shù)癲癇或綜合征提供明確的遺傳學(xué)方面的證據(jù)，用基因突變來(lái)解釋發(fā)病機(jī)制尚不成熟，因此而改變分類方法并不妥當(dāng)。

    ⒊“特發(fā)性”一詞在1989年分類中的定義是“除可能的遺傳傾向外，沒(méi)有其他的病因”，“特發(fā)性癲癇的定義與發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、腦電特征及推測(cè)存在的遺傳學(xué)病因相關(guān)”。在使用過(guò)程中，這一名稱又發(fā)展出了藥物療效良好的含義。新分類棄用了這個(gè)名詞，卻沒(méi)有指定一個(gè)新的詞語(yǔ)來(lái)歸納良性Rolandic癲癇、兒童失神和青少年肌陣攣癲癇等相似的疾病。舊有的“特發(fā)性全面性癲癇”所包括的一類發(fā)病年齡、腦電圖表現(xiàn)、預(yù)后相似的疾病，本應(yīng)歸為一類，在新分類中也被分散。

    ⒋基礎(chǔ)研究雖然重要，但分類應(yīng)首先服務(wù)于臨床。設(shè)計(jì)分類時(shí)需要考慮兩個(gè)重要的問(wèn)題：對(duì)大多數(shù)患者進(jìn)行分類所需的最少信息量是什么？對(duì)他們進(jìn)行盡可能的精確分類所能達(dá)到的最大精確度是什么？作為臨床工作中每天都要使用的指南，本應(yīng)著重于回答第1個(gè)問(wèn)題，但2010年新分類似乎更重視第2個(gè)問(wèn)題。在每日門(mén)診量龐大的醫(yī)院，或在沒(méi)有條件進(jìn)行基因檢查的地區(qū)，特發(fā)性/癥狀性分類能在短時(shí)間內(nèi)對(duì)大批患者進(jìn)行快速區(qū)分，對(duì)診斷、治療和預(yù)后有明確的提示意義，新分類則顯得不那么實(shí)用。

    ⒌“結(jié)構(gòu)性/代謝性”這一名詞旨在強(qiáng)調(diào)與癲癇相關(guān)又沒(méi)有直接聯(lián)系的一種獨(dú)立的疾病。但在一些情況下，遺傳缺陷導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或代謝異常，繼而導(dǎo)致癲癇，如何給這樣的疾病分類則存在問(wèn)題。如新分類中提及，將ARX基因突變導(dǎo)致的West綜合征（WS）歸入結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇，而將與STXBP1基因（其表達(dá)產(chǎn)物與膜泡釋放有關(guān)）突變導(dǎo)致的大田原綜合征（OS）歸入遺傳性癲癇。這樣的劃分并不合理，因兩者都可表現(xiàn)為嚴(yán)重智力發(fā)育遲緩及腦結(jié)構(gòu)異常，且OS可以轉(zhuǎn)化為WS。最近的研究顯示，STXBP1基因可直接導(dǎo)致WS，而ARX基因突變也可導(dǎo)致OS。顯然像1989年分類那樣將兩者同歸為癥狀性癲癇更加合適。另外一些導(dǎo)致癲癇的遺傳病在新命名下也存在歸類困難的問(wèn)題，如結(jié)節(jié)性硬化、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）等，究竟將它們歸為遺傳性還是結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇？新分類仍需進(jìn)一步解決這些問(wèn)題。

    二、綜合征的分類方式
    新分類與1989年分類相比，并未增減或更改具體某個(gè)綜合征，但在分類方法上有所改變。1989年分類中，全身性或局灶性的兩分法既適用于描述發(fā)作類型，也用于綜合征的分類。新分類中全身性或局灶性則不再適用于描述綜合征，其考慮在于局部病灶可產(chǎn)生全身性的發(fā)作（如WS），而廣泛存在的基因異常也可導(dǎo)致局灶性發(fā)作（如Dravet綜合征）。但這一改動(dòng)似乎既不必要，又欠妥當(dāng)。首先，1989年分類中已列出了“有局灶性和全身性發(fā)作的癲癇”，兩種發(fā)作能同時(shí)存在于一種綜合征的事實(shí)已經(jīng)廣為人知。其次，雖然某些局灶性癲癇和全身性癲癇有相似的病理基礎(chǔ)[如研究顯示兒童失神癲癇雙側(cè)對(duì)稱的放電起源于皮質(zhì)丘腦環(huán)路中的某一點(diǎn)，即大腦皮質(zhì)的軀體感覺(jué)區(qū)，與發(fā)作起源于軀體感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)區(qū)的兒童良性癲癇伴中央-顳部局灶放電（BECTS）有相似之處]，但是全身性癲癇與局灶性癲癇的診斷和治療仍有著較大差別。如屬于“全身性癲癇”的兒童失神、青少年失神和青少年肌陣攣癲癇等不會(huì)出現(xiàn)自動(dòng)癥，腦電圖可為正常或雙側(cè)對(duì)稱的棘慢波，卡馬西平效果不佳或加重病情，與屬于“局灶性癲癇”的BECTS、伴枕區(qū)放電的兒童癲癇不同，宜分開(kāi)歸類。再次，“青少年-成人”組中有一類“僅有全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作的癲癇”，可能患者數(shù)量很多而且組成龐雜，包括了僅有全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作的局灶起源的癲癇（或有其他發(fā)作形式而未被發(fā)現(xiàn)），如顳葉癲癇、額葉癲癇等，或者同時(shí)伴有未被發(fā)現(xiàn)的失神和肌陣攣發(fā)作。把這些疾病歸為一類顯然不妥。

    雖然起病年齡是診斷癲癇綜合征的一個(gè)要點(diǎn)，但新分類中，綜合征按年齡分類的辦法也存在一些問(wèn)題。首先，這種分類把區(qū)別很大的疾病并列在一起（如良性家族性新生兒癲癇和Dravet綜合征同屬于嬰兒癲癇），而相似或密切相關(guān)的疾病卻被人為地分開(kāi)了（如兒童失神和青少年失神分屬于兒童和青少年-成人癲癇）。其次，新分類將進(jìn)行性肌陣攣癲癇（PME）列在青少年-成人組里，忽略了各年齡段都可能發(fā)生PME的事實(shí)（Lafora病8~18歲起病，神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積癥CLN1型生后8~18個(gè)月即可發(fā)作）。

    三、良性癲癇
    1989年分類中并未詳細(xì)解釋良性癲癇這一概念。在臨床工作中，良性癲癇被定義為：藥物容易控制，發(fā)作具有自限性，無(wú)后遺癥，并不總是需要治療。它包括以下7種癲癇綜合征：⑴良性家族性新生兒癲癇；⑵良性嬰兒肌陣攣癲癇；⑶良性家族性嬰兒癲癇；⑷良性嬰兒癲癇；⑸早發(fā)兒童良性枕葉癲癇；⑹伴中央中顳放電的良性兒童癲癇；⑺良性新生兒癲癇。新分類取消了“良性癲癇”這一名稱，原因在于“良性癲癇”可能導(dǎo)致認(rèn)知、行為、心理障礙甚至自殺行為，取消這一名稱可提高醫(yī)護(hù)、患者及家人的警惕性。

    “良性癲癇”的定義確實(shí)存在問(wèn)題。雖然此類患者大多遠(yuǎn)期預(yù)后良好，隨年齡增長(zhǎng)發(fā)作減輕或消失，但也有一部分患者（如BECTS和CAE）可能發(fā)生耐藥。此外，一些“良性癲癇”也可以有神經(jīng)心理的后遺癥，如恥辱、不合群、活動(dòng)受限、過(guò)度保護(hù)或孤獨(dú)感等，可能是疾病本身導(dǎo)致的，也可能是抗癲癇治療或社會(huì)心理因素導(dǎo)致的。

    但是，上述問(wèn)題屬于少數(shù)情況，為此放棄這個(gè)概念似乎有些以偏概全。“良性癲癇”易于理解、長(zhǎng)期使用，有其不可替代性。一方面，臨床工作中常見(jiàn)的情況是患兒家屬過(guò)于焦慮、恐懼，給患兒帶來(lái)心理負(fù)擔(dān)甚至性格改變，而“良性”一詞在疾病的早期對(duì)預(yù)后做出了可靠的判斷，可以緩解家屬及患兒的焦慮情緒。另一方面，“良性”一詞還能向公眾傳遞一種概念，即癲癇不一定是嚴(yán)重的、致殘的、以避免對(duì)這一類癲癇的過(guò)度治療以及對(duì)患者生活及工作不必要的限制。因此，與其舍棄這個(gè)概念，不如進(jìn)一步完善其定義，如定義為“與年齡相關(guān)的，有自發(fā)緩解性，且大多數(shù)情況下無(wú)后遺癥”。

    四、新概念“constellations”
    “constellations”是新分類提出的新概念之一，中文譯為“相對(duì)明確的癲癇群體”。它們是“本身不能被認(rèn)為是確切電臨床綜合征的實(shí)體”，但在臨床上它們代表的是基于特殊損傷或其他原因所致的有特色的癲癇群體。這些癲癇類型在臨床上有診斷意義，并且可能對(duì)臨床治療特別是手術(shù)治療有重要意義，其中主要包括內(nèi)側(cè)顳葉癲癇（伴有海馬硬化）、伴癡笑發(fā)作的下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、伴有偏側(cè)驚厥-偏癱的癲癇及Rasmussen綜合征。但有評(píng)價(jià)認(rèn)為，這個(gè)從未用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的詞語(yǔ)定義并不清楚，與癲癇綜合征的區(qū)別也不明確，例如伴有偏側(cè)驚厥-偏癱的癲癇臨床表現(xiàn)雖有特點(diǎn)，卻并無(wú)一致的病因或MRI表現(xiàn)。這些癲癇的共同特點(diǎn)在于藥物療效一般不佳，需要手術(shù)治療，但這一特點(diǎn)不足以使之區(qū)分于其他需要手術(shù)治療的癲癇，如局灶皮質(zhì)發(fā)育不良或其他腫瘤所致的癲癇。因此，若希望constellations這一概念能夠被廣泛接受，還應(yīng)進(jìn)一步闡明其定義，并列出這一概您下的所有疾病。

    新分類帶來(lái)的爭(zhēng)議在現(xiàn)有的不全面的知識(shí)體系下很難達(dá)成一致結(jié)論，繼續(xù)探索癲癇的未知領(lǐng)域，才能更進(jìn)一步完善癲癇的定義和分類。2010年新分類無(wú)疑給我們帶來(lái)了包括遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、臨床診療甚至社會(huì)心理學(xué)領(lǐng)域的許多啟發(fā)和思考