癲癇患者撤藥的研究現狀

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    藥物治療仍是目前治療癲癇的主要手段，癲癇發作得到控制后，患者及其家屬最關心的是撤藥問題。合理撤藥對降低復發風險、減少抗癲癇藥物（anti-epileptic drugs，AEDs）產生的不良反應、改善癲癇患者生活質量具有重要意義。但癲癇患者的撤藥時機、撤藥速度及影響撤藥后癲癇復發的因素，目前尚不明確，現對癲癇患者撤藥的研究現狀作一綜述。

    一、撤藥后復發風險
    部分患者因懼怕撤藥導致復發而長期服藥，撤藥后復發率究竟有多少？近期Meta分析結果認為，緩解期≥2年的癲癇患者撤藥后的復發率為12﹪~66﹪，平均34﹪（95﹪CI27﹪~43﹪）；且撤藥后1年內特別是6個月內復發率最高，之后逐漸降低。

    二、撤藥還是繼續服藥
    撤藥有復發風險，然而其復發率一定比繼續服藥高嗎？大多數研究支持撤藥后短期內復發率高于繼續服藥，但長期隨訪后差異無統計學意義。同時，考慮到長期服藥帶來的不良反應、生活負擔，并且撤藥后復發患者重建藥物治療效果不一定差，有研究發現撤藥可明顯改善癲癇患者認知功能及行為能力，因此傾向于對達一定緩解期的癲癇患者實施撤藥，并且一旦決定減藥就要逐漸減量到徹底停藥。癲癇治療的最終目標是不依賴于AEDs治療而達到無發作，然而究竟癲癇患者達多久無發作可撤藥？

    三、撤藥時機
    ⒈不同時機撤藥后癲癇復發風險：表1列舉了2000—2011年癲癇患者撤藥復發風險的相關研究結果，由于各研究的觀察對象、隨訪時間及研究方法不同，癲癇患者撤藥后的復發風險也不盡相同。

    ⒉不同撤藥時機對癲癇患者復發的影響：表1所列均為觀察性研究，不能提示撤藥時機。為研究癲癇患者的最佳撤藥時機，Sirven等通過Meta分析5項臨床隨機對照研究，比較兒童癲癇患者早撤藥（＜2年無癲癇發作＝和晚撤藥（＞2年無癲癇發作）對復發的影響，結果早撤藥患者復發風險是晚撤藥患者的1.32倍（95﹪CI 1.02~1.70），提示兒童癲癇患者≥2年無發作后才考慮撤藥，該研究無合格的成人癲癇患者入選。Cardoso等前瞻性比較達2~3年和＞3年緩解期的兒童及成人癲癇患者撤藥后復發情況，發現兩者間復發風險差異無統計學意義（HR=1.00，95﹪CI 0.45~2.22），支持≥2年無發作后即可撤藥。而英國AEDs撤藥研究組通過前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照研究，發現緩解期≥3年者復發風險明顯低于＜2.5年者；同樣Specchio等研究也發現，達2年緩解期后撤藥患者的復發風險是＞5年緩解期者的2.6倍（95﹪CI 1.5~4.8），而達3~5年緩解期者則是其1.6倍（95﹪CI 1.0~2.6），提示成年患者緩解期越長，撤藥后復發風險越低。

表1不同撤藥時機（緩解期）癲癇患者復發風險
盡管各國學者觀點不一，目前尚無研究支持成年患者＜2年無發作可撤藥，故一般認為癲癇患者至少應2年無發作才考慮撤藥。但還應根據患者的臨床特征如下述的復發危險因素等，來決定患者的最佳撤藥時機。

    四、影響癲癇患者撤藥后復發的因素

    ⒈起病年齡：較明確是青少年期以后（≥16歲）起病是撤藥后復發的危險因素，但兒童起病年齡的研究結果仍存在矛盾。Greenwood和Tennison通過Meta分析12項研究，認為起病年齡＜2歲患兒撤藥后復發風險高（HR=1.8，95﹪CI 1.7~1.9）。但Alunbasak等研究則得出了相反的結論：起病年齡＞2歲的患兒復發風險是＜2歲患兒的6.82倍（95﹪CI 1.41~33）。

    ⒉癲癇發作類型：不同癲癇類型對復發影響的研究結果不一致。有研究顯示，部分性發作（HR=2.51，95﹪CI 1.00~6.30）是癲癇患者撤藥后易復發的預測因素。Schmidt和Löscher對14項相關研究[包括兒童和（或）成年癲癇者]的Meta分析支持上述結論。Ramos-Lizana等則認為，癲癇發作類型不是影響撤藥后復發的因素（HR=1.1，95﹪CI 0.5~2.1），而發作類型的數量則與撤藥后復發有關，有多種發作類型的患者復發風險較高（HR=2.0，95﹪CI 1.0~3.8）。

    ⒊癲癇病因：Bouma等研究發現神經功能缺損患者撤藥后易復發（P=0.010）。Cardoso等發現腦影像學異常也是復發的危險因素，其他研究有類似的觀點。Berg和Shinnar通過Meta分析25項相關研究[包括兒童和（或）成年癲癇患者]也發現，癥狀性癲癇較特發性癲癇復發風險高（RR=1.55，95﹪CI 1.21~1.98），提示癲癇患者有明確病因（包括影像學檢查異常、神經功能缺損等），撤藥后有較高復發風險。

    ⒋癲癇綜合征：難治性癲癇綜合征如Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征、青少年肌陣攣癲癇復發率高，這一觀點被廣泛接受。上述癲癇綜合征患者應至少達5年緩解期后方可考慮撤藥，有學者甚至認為此類癲癇綜合征患者應長期服藥，而兒童良性癲癇撤藥后有較好預后，≥1年無發作可撤藥。

    ⒌癲癇發作嚴重程度：Cardoso等研究發現癲癇控制前發作次數﹥10次者較≤10次者有更高復發風險（42.2﹪與18.4﹪，HR=2.73，95﹪CI 1.22~6.07），Lamdhade和Taori支持上述結論。Ohta等前瞻性收集82例≥3年緩解期且腦電圖正常后撤藥的癲癇患者臨床資料，隨訪5年以上，多因素分析顯示控制發作所需時間≥5年者復發風險較高（HR=9.85，95﹪CI 1.33~73.05），其他研究也有類似的結論。可見，癲癇藥物治療反應不佳，無發作前的發作次數多、頻率高，以及控制發作需時長者，撤藥后復發風險較高，對于這些患者提倡繼續用藥以延長緩解時間。

    ⒍腦電圖：⑴治療前后腦電圖：關于腦電圖對撤藥時機的指導意義，國內外學者都進行了研究。許燮萍等回顧性分析249例癲癇患兒治療前后的腦電圖與停藥后復發的可能關系，所有病例經治療發作至少控制3年以上，且腦電圖正常后開始停藥。結果AEDs治療前腦電圖異常者與正常者比較，臨床復發率較高（23.7﹪與7.8﹪，χ²=4.52，P﹤0.05）；而治療后腦電圖恢復至正常需時短的患兒復發率低，腦電圖恢復正常時間分別為1、2、3及≥4年者，復發率相應為0.2﹪、22.2﹪、25.0﹪和41.6﹪。Lamdhade和Taori回顧性分析531例≥1.5年緩解期撤藥的癲癇患者（包括成人及兒童）的臨床資料，發現治療前腦電圖顯示發作性廣泛性棘波及廣泛性多棘波者，撤藥后復發率較高（隨訪期內復發率分別為46.15﹪，P﹤0.002；34.00﹪，P﹤0.01）。⑵撤藥前腦電圖：楊玉先等對43例特發性癲癇患者行撤藥前視頻腦電圖（VEEG）檢查，隨訪2年，發現撤藥前VEEG有癇樣放電者全部復發，認為撤藥前VEEG檢查是必要的。上述研究以兒童患者為主，另有以成人患者為主的研究則沒有得出相同的結論。

    ⒎AEDs：英國AEDs撤藥研究組研究還發現，使用≥2種AEDs控制發作者復發風險高（RR=1.79，95﹪CI 1.34~2.39），Ohta等研究也得出類似的結果。
⒏其他：有研究顯示，如撤藥時年齡、智能障礙等也可能是影響撤藥后復發的因素。

    五、撤藥速度
    Serra等觀察57例兒童癲癇患者1個月和6個月內撤藥對復發的影響，發現兩者復發率無差異。Ranganathan和Ramaratnam通過Meta分析顯示快速撤藥（撤藥時間≤3個月）和緩慢撤藥（撤藥時間﹥3個月）對癲癇復發的影響也無差別。上述研究樣本量較小，且均以兒童癲癇患者為觀察對象，成人癲癇患者撤藥速度研究較少。Alunbasak等前瞻性觀察可能影響癲癇撤藥后復發的因素，研究對象包括4~20歲癲癇患者，多因素分析提示，撤藥時間﹥5個月者復發風險較≤5個月內完成撤藥者低（RR=0.270，95﹪CI 0.077~0.929）。

    六、撤藥后復發的機制
    撤藥后復發的機制尚未明確。Armijo和Adín研究撤藥的藥理學基礎，提出撤藥后復發有兩種可能的解釋：一是機體缺乏保護機制，此時應立即重建藥物治療；二是戒斷綜合征，此解釋僅適用于停用苯二氮卓類、苯巴比妥和去氧苯巴比妥（撲米酮）時，這類復發一般不需要立即重建治療。以上兩種機制可同時存在，今后應加強此方面研究，從而更全面地指導臨床撤藥時機與撤藥速度的把握。

    七、如何把握癲癇患者的撤藥方法
   

    ⒈把握撤藥時機的原則：一般來說，癲癇患者≥2年無發作且腦電圖無癲癇波樣異常，停用AEDs是合理的。但如有以下因素應適當延長繼續治療時間：①嬰幼兒或青少年期起病；②部分性發作及發作類型≥2種；③有明確病因，包括影像學異常、神經功能缺損或精神檢查異常等；④部分癲癇綜合征，如Lennox-Gastaut綜合征、Wast綜合征、青少年肌陣攣等；⑤癲癇藥物治療反應不佳，發作控制前的發作次數多、頻率高，以及達控時間長；⑥撤藥前腦電圖異常，特別是伴有癲癇樣放電者；⑦治療期間使用≥2種AEDs；⑧有家族史。

    ⒉把握撤藥速度的原則：雖然最佳撤藥速度尚無循證醫學依據，但一般不主張快速撤藥，尤其成年患者，撤藥過程至少應在3個月以上；對有上述AEDs撤藥后復發危險因素的患者撤藥速度應更慢（6~12個月）；如多種藥物聯合治療，每種藥物撤藥過程至少為4~8周。

    ⒊聯合用藥的撤藥原則：聯合用藥癲癇患者一般先逐漸停用次選藥物，在逐漸停用首選AEDs；若同時使用兩種首選AEDs，則由兩種藥物所起作用大小而決定，即最后停起主要作用的AEDs。也有研究認為，應先停引起戒斷綜合征的藥物，再停副作用較大而抗癲癇作用較弱的藥物，但支持最后停起主要作用的藥物這一觀點。

    ⒋撤藥期及撤藥后定期檢測腦電圖：Pavlovic等研究發現，撤藥期間及撤藥后腦電圖出現癲癇樣波異常是撤藥后復發的預測因素（HR=4.00，95﹪CI 1.39~11.5）。楊玉先等發現，停藥后第1年內是臨床復發的高風險期，建議在停藥后繼續進行臨床及VEEG隨訪（1次/年）1~2年為妥。由此可見，撤藥期間及撤藥后定期腦電圖檢查是必要的。

    5.撤藥后復發的研究及處理原則：撤藥癲癇患者是否一旦復發即刻重建藥物治療？如何把握撤藥患者重建藥物治療的方法？目前相關研究較少。Schmidt和Löscher認為5歲前起病伴神經功能損傷和（或）精神癥狀、癲癇病程長的患兒、青年型肌陣攣性癲癇、復雜部分性發作的成人患者復發再控制效果差，其他研究也有類似結論，這些患者一旦復發也應即刻重建治療。

    八、總結與展望
目前國外研究幾乎均存在志愿者偏倚，國內更缺乏相應研究，有關癲癇患者撤藥方法仍需進行多中心、大樣本、隨機對照研究。撤藥時除考慮上述臨床因素外，還應考慮患者工作性質、提高患者生活質量等因素，做到個體化治療。在決定撤藥前，臨床工作者有告知患者及其家屬撤藥后復發風險的義務，并尊重患者及其家屬的意愿。（參考自：蘇凌瓔 狄晴 余年 張燕芳 《癲癇患者撤藥的研究現狀》 中華神經科雜志 2012年4月第45卷 第4期）

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