規(guī)范原則指導(dǎo)下的成人癲癇藥物治療

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癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中最常見的慢性腦部疾病之一，根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，人群中1%在一生中可能有過至少1次抽搐，但只有持續(xù)存在著產(chǎn)生癲癇反復(fù)發(fā)作的誘因，并且產(chǎn)生了神經(jīng)生物、認(rèn)知、心理和社會(huì)后果的患者才能被診斷為癲癇或癲癇綜合征。癲癇的發(fā)病年齡從新生兒直到老年，可影響到不同年齡組的人群，病因涉及遺傳和各種后天獲得性的腦及全身疾病。自20世紀(jì)初以來盡管已有數(shù)十種具有抗癲癇作用的化合物先后用于臨床，并使70%以上的癲癇患者發(fā)作終止或減少，仍有30%左右的患者對(duì)藥物治療反應(yīng)不佳，可能終生面臨反復(fù)發(fā)作和長(zhǎng)期服藥。癲癇患者反復(fù)發(fā)作的臨床特征不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，對(duì)患者的家庭和社會(huì)也帶來巨大的負(fù)擔(dān)。因此，針對(duì)成人癲癇患者的規(guī)范化藥物治療（包括新診斷的或長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物的癲癇患者）是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師需要掌握的一項(xiàng)重要的專業(yè)技能。

一、我國(guó)癲癇臨床診治的現(xiàn)狀

1.癲癇的流行病學(xué)資料：中國(guó)六城市神經(jīng)疾病流行病學(xué)調(diào)查協(xié)作組于20世紀(jì)80年代報(bào)道我國(guó)6大城市和21個(gè)省農(nóng)村地區(qū)癲癇患病率為0.37%~0.46%。2000年我國(guó)5個(gè)省農(nóng)村地區(qū)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示患病率為0.7%。據(jù)此推測(cè)全國(guó)大約有900萬癲癇患者，每年增加40萬新診斷患者。癲癇患者的死亡率為(3.0~7.9)/10萬·年^[4]。癲癇人群，特別是廣大農(nóng)村地區(qū)的癲癇患者治療缺口高達(dá)62.6%。

2.癲癇診治專業(yè)隊(duì)伍：在北京、上海、重慶、廣州、成都、西安和長(zhǎng)沙等直轄市和省會(huì)城市的三級(jí)甲等醫(yī)院中，神經(jīng)內(nèi)科或外科以及小兒內(nèi)科分別設(shè)立了癲癇治療中心或?qū)２￠T診，有規(guī)范化的診斷程序、藥物治療和外科手術(shù)前評(píng)估體系。每年均有許多質(zhì)量較高的癲癇診治相關(guān)學(xué)術(shù)論文在SCI、Medline入選期刊或國(guó)內(nèi)核心期刊上發(fā)表，并有多名專家獲得國(guó)家自然科學(xué)基金等級(jí)別較高的癲癇專項(xiàng)科研課題資助。

3.專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)和臨床指南：1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神級(jí)病學(xué)分會(huì)癲癇與腦電圖學(xué)組成立以來一直致力與推進(jìn)和提高我國(guó)癲癇的診斷和治療水平，曾任組長(zhǎng)的沈鼎烈教授和吳遜教授先后多次撰文呼吁對(duì)癲癇患者進(jìn)行規(guī)范化治療的重要性。學(xué)組于2006年在任時(shí)組長(zhǎng)的遲兆富教授主持下制定了《成人癲癇診斷和藥物治療規(guī)范（草案）》。2005年6月成立的中國(guó)抗癲癇學(xué)會(huì)（China Association Against Epilepsy，CAAE）作為衛(wèi)生部主管、民政部登記注冊(cè)的社會(huì)民間組織于2005年8月加入癲癇領(lǐng)域的兩大國(guó)際非政府組織——ILAE和國(guó)際癲癇社（IBE），并于2007年組織全國(guó)癲癇治療專家編寫了中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診療指南《癲癇病分冊(cè)》。以上規(guī)范和指南發(fā)表后，已在全國(guó)數(shù)十個(gè)大中城市神經(jīng)病學(xué)專業(yè)范圍進(jìn)行了普及和推廣。

二、目前存在的主要問題

1.醫(yī)師專業(yè)診斷水平有待提高：臨床醫(yī)師對(duì)患者癲癇病發(fā)作的類型并不十分明確，未能有針對(duì)性地選擇有效的一線用藥，或過早大量聯(lián)合使用多種藥物，不合理使用抗癲癇藥物導(dǎo)致患者發(fā)作增多或癥狀加重。更為嚴(yán)重的是某些打著專治癲癇招牌的醫(yī)師竟然同時(shí)給患者使用6種超大劑量的抗癲癇藥物，導(dǎo)致患者終日昏睡，無法正常學(xué)習(xí)和工作。目前在大多數(shù)二級(jí)以上醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診中還缺乏訓(xùn)練有素的癲癇專病診斷醫(yī)師，對(duì)于癲癇的診斷、分類和藥物治療還需要接受進(jìn)一步培訓(xùn)。

2.癲癇患者和照料者對(duì)癲癇藥物治療的認(rèn)知誤區(qū)：許多青少年時(shí)期起病的癲癇患者家長(zhǎng)因擔(dān)心長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物存在不良反應(yīng)，不愿意接受規(guī)范化抗癲癇藥物治療方案，反而輕信各種“藥到病除”的偏方，因治療劑量不足、療程過短或盲目尋求手術(shù)治療，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)或遷延。也有部分患者或照料者在發(fā)作控制不理想的情況下，自行隨意加藥、減藥甚至突然停藥，導(dǎo)致病情反復(fù)或加重。

3.中藥中添加抗癲癇藥物：國(guó)內(nèi)已在多達(dá)數(shù)十種治療癲癇的中藥內(nèi)檢測(cè)出不同濃度的傳統(tǒng)抗癲癇藥物，有的患者血液中苯巴比妥含量甚至超過60~70μg/ml，出現(xiàn)了嚴(yán)重困倦和共濟(jì)失調(diào)，只能靠扶持才能站立，靠擔(dān)架抬到醫(yī)院就診。

4.未經(jīng)注冊(cè)或準(zhǔn)入的治療方法：有一些以專治癲癇病為主業(yè)的“名醫(yī)”、醫(yī)院和門診部以埋放磁鐵和其他物質(zhì)等方法吸引患者進(jìn)行非法治療，各種廣告充斥網(wǎng)絡(luò)和新聞媒體，以騙取患者錢財(cái)為目的。

三、癲癇治療指南和共識(shí)如何與實(shí)踐對(duì)接

1.ILEA指南：ILAE成立于1909年，是全球性抗癲癇機(jī)構(gòu)，致力于對(duì)癲癇專業(yè)工作者的教育和培訓(xùn)，倡導(dǎo)癲癇的學(xué)術(shù)研究，提高癲癇的診斷與治療，促進(jìn)社會(huì)對(duì)癲癇患者的關(guān)愛和支持。ILAE出版專業(yè)學(xué)術(shù)雜志Epilepsia，每4年選舉一屆新的管理委員會(huì)來負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)的工作，并負(fù)責(zé)組織世界各地的專家就癲癇病的分類、診斷、抗癲癇藥治療、癲癇的外科治療等問題進(jìn)行討論。ILEA于2006年出版了最新的對(duì)于癲癇和癲癇綜合征單藥治療指南，基于對(duì)1994年—2005年65年間上市的36種抗癲癇藥物臨床試驗(yàn)回顧和分析，提出I a類用藥推薦證據(jù)要經(jīng)過48周以上的臨床觀察，其中24周無臨床發(fā)作的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)（RCT）才能作為有效的藥物入選。以神經(jīng)內(nèi)科比較常見的以下3種發(fā)作類型為例：(1)成人部分發(fā)作：統(tǒng)計(jì)37項(xiàng)RCT研究和5項(xiàng)Meta分析結(jié)果，A級(jí)推薦位卡馬西平（CBZ）和苯妥英鈉（PHT），B級(jí)推薦為丙戊酸（VPA），其他所有臨床常用的抗癲癇傳統(tǒng)藥物和新藥均為C級(jí)推薦；(2)成人全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作：統(tǒng)計(jì)26項(xiàng)RCT研究和5項(xiàng)Meta分析結(jié)果，無A級(jí)和B級(jí)推薦藥物，所有臨床常用的抗癲癇傳統(tǒng)藥物和新藥均為C級(jí)推薦；(3)老年人部分發(fā)作：統(tǒng)計(jì)30項(xiàng)RCT試驗(yàn)結(jié)果，A級(jí)推薦為加巴噴丁（GBP）和拉莫三嗪（LTG），無B級(jí)推薦藥物，C級(jí)推薦為CBZ。根據(jù)上述結(jié)果，對(duì)于成人和老年癲癇患者，無論發(fā)作類型如何，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并可供臨床醫(yī)師選擇的I a類用藥只有4種，即CBZ、PHT、GBP和LTG，在臨床實(shí)踐中確實(shí)有部分患者會(huì)出現(xiàn)CBZ導(dǎo)致的皮疹和粒細(xì)胞減少，PHT導(dǎo)致的齒齦增生，LTG導(dǎo)致的嚴(yán)重皮疹，無法繼續(xù)維持有效的首選藥物治療，醫(yī)師還必須從B級(jí)或C級(jí)推薦中重新選擇其他藥物。即在規(guī)范化原則指導(dǎo)下進(jìn)行個(gè)體化治療，才能有效地達(dá)到控制癲癇病發(fā)作和提高患者生活質(zhì)量的治療目的。

2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識(shí)：2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組在現(xiàn)任組長(zhǎng)洪震教授主持下對(duì)49位來自國(guó)內(nèi)多家三級(jí)甲等醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、癲癇治療中心專業(yè)診斷和治療癲癇的醫(yī)師進(jìn)行了有關(guān)抗癲癇藥物選擇的共識(shí)調(diào)查。同樣以發(fā)作型為例，首選單藥治療的中國(guó)專家共識(shí)如下：(1)特發(fā)性全面性癲癇病：VPA是全身強(qiáng)直-陣攣、失神和肌陣攣初始治療的一線用藥，而且是惟一的首選藥物；第2種單藥依次有LTG、托吡酯（TPM）、左乙拉西坦（LEV）、奧卡西平（OXC）和CBZ；失神發(fā)作的一線與首選藥物均為LTG；肌陣攣發(fā)作的一線與首選用藥是LEV。(2)繼發(fā)性部分性癲癇病：簡(jiǎn)單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、繼發(fā)性全面性發(fā)作初始單藥治療的首選均為CBZ與OXC；LTG是復(fù)雜部分性發(fā)作的首選治療；繼發(fā)部分性癲癇的聯(lián)合治療首選的配伍藥物包括：可選CBZ（OXC）+TPM、或+LEV、或+VPA，也可選擇VPA+LTG、LTG+CBZ（OXC）或PHT+TPM。(3)特殊人群用藥：育齡期婦女計(jì)劃受孕并哺乳的特發(fā)性全面性癲癇或繼發(fā)部分性癲癇患者可將LTG和LEV作為首選用藥；老年癲癇病患者首選用藥為LTG或LEV。(4)共患軀體殘疾病患者用藥問題：全面性發(fā)作患者伴抑郁癥選擇LTG或LEV；癲癇患者伴行為問題選擇VPA、LTG、CBZ或OXC；伴認(rèn)知損害的老年患者可首選LEV；伴腎功能障礙選LTG、VPA或LEV；伴肝功能障礙選TPM、LEV或LTG。

3.規(guī)范化藥物治療的有益實(shí)踐：在2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組《成人癲癇診斷和藥物治療規(guī)范（草案）》的基礎(chǔ)上，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科對(duì)278例新診斷癲癇患者制訂了規(guī)范化藥物治療的方法，在進(jìn)行治療24個(gè)月后評(píng)價(jià)療效、藥物保留率和安全性。278例新診斷癲癇患者中235例采用CBZ或VPA單藥治療，43例采用聯(lián)合治療。24個(gè)月時(shí)總的無發(fā)作率達(dá)到76.3%，發(fā)作減少50%的有效率22.7%。各種單藥治療保留率CBZ為69.8%，PHT為100%，VPA為76.2%，OXC為68.0%，TPM為69.6%，LTG為83.3%，LEV為85.7%。新診斷的癲癇患者經(jīng)規(guī)范化治療后均得到滿意的控制，提示在規(guī)范化治療原則指導(dǎo)下的個(gè)體化治療方案具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值，值得進(jìn)一步推廣。（來源：郎森陽(yáng) 《規(guī)范化原則指導(dǎo)下的成人癲癇藥物治療》 中華神經(jīng)科雜志 2011年1月 第44卷 第1期）

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