新診斷癲癇患者的規范化藥物治療

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【摘要】目的：評估新診斷癲癇患者的規范化藥物治療方法、療效和安全性。方法：對278例新診斷癲癇患者制訂規范化藥物治療方法，在治療24個月后評價療效、保留率和安全性。結果：278例新診斷患者中235例采用單藥治療，43例采用聯合治療。單藥治療以卡馬西平和丙戊酸鈉為主。24個月時總無發作率76.3%（212/278），有效率22.7%（63/278）。單藥治療保留率卡馬西平為69.8%，丙戊酸鈉為76.2%，奧卡西平為68.0%，托吡酯為69.6%，拉莫三嗪為83.3%，左乙拉西坦為85.7%，苯妥英鈉為100%。結論：患者經規范治療后均得到滿意的控制，表明規范治療方法具有較好的臨床實用價值，值得進一步推廣。

【關鍵詞】癲癇；藥物療法；臨床方案

癲癇是神經科常見疾病之一，國內流行病學調查其患病率為0.4%~0.7%，以此估算，我國癲癇病患者約有900萬，每年還有40萬左右新發患者。癲癇的治療目標是既要控制發作，減少發作次數和減輕發作程度，又要在保證患者的生活質量的同時盡可能地減少抗癲癇藥物（antiepileptic drug，AEDs）的不良反應。癲癇的藥物治療原則是根據發作分類和綜合征分類而選用規范合理的藥物。近年來國內外有不少抗癲癇藥物治療的指南問世，但總體上我國在癲癇的診治和治療上依舊不夠規范，有調查發現，我國的癲癇治療缺口高達62.6%。隨著新型AEDs，如托吡酯、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、唑尼沙胺和加巴噴丁等上市，雖然使臨床醫生的用藥有了更多的選擇，但在癲癇的診斷和治療上無疑更需要進一步規范和積累經驗。我們自2006年起制訂了癲癇患者規范化藥物治療方案，并對癲癇患者實施了規范治療，回顧經規范治療后的藥物療效和安全性。

資料和方法

1.研究對象：2006年1月至2007年12月在復旦大學附屬華山醫院神經內科診治的278例新診斷癲癇患者，其中女性151例，男性127例，年齡4.5~72.2歲，平均（22.25±17.21）歲。入組標準：性別、年齡不限，根據臨床發作和腦電圖表現確診為癲癇，所有病例經詳細多次詢問病史，并行腦電圖檢查和頭顱MRI檢查，按國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）分類標準明確癲癇發作類型，至少需明確部分性發作或全面性發作。

2.新診斷患者的規范治療方法：以單藥治療為原則，按發作類型選用治療藥物。部分發作以卡馬西平，全面發作以丙戊酸為主。根據每例患者的個體特征（年齡、性別、病因、生理特點、伴隨疾病、工作和生活需求及經濟狀況等）也可選用其他AEDs，如托吡酯、拉莫三嗪、奧卡西平和左乙拉西坦等。用藥劑量根據每例患者的發作狀況，從小劑量開始，并根據臨床實際調整劑量，以能控制發作的最小藥物劑量為原則。在第1次單藥治療失敗后換藥時仍采用單藥治療，若第2種單藥治療調整劑量后仍達不到控制發作則采用聯合治療。聯合用藥治療的原則：①按發作類型選擇藥物；②聯合治療以2種藥物為主，一般不用3種或以上的藥物聯合（除非在換藥階段），并選擇不同作用機制的藥物聯合；③聯合治療后原用藥物的不良反應減少或不增加；④藥物間相互作用少。

聯合治療用藥方案為：卡馬西平+丙戊酸、卡馬西平+拉莫三嗪、卡馬西平+托吡酯、卡馬西平+左乙拉西坦、丙戊酸+拉莫三嗪、丙戊酸+托吡酯以及丙戊酸+左乙拉西坦。劑量以控制發作和盡可能少的不良反應為標準。

3.療效評價：觀察24個月治療期內的癲癇發作次數變化，即治療24個月后癲癇發作頻率相對規范治療前下降的百分比：(1)臨床無發作（seizure free）；(2)有效：發作減少50%以上（含50%）；(3)無效：臨床發作次數減少50%以下。

4.單藥治療的保留率：治療滿24個月患者的百分率。

5.不良反應：記錄整個治療期間患者的不良反應，分為輕度、中度和重度3級。

結果

1.規范治療方案：新診斷癲癇患者278例，其中部分性發作192例，59例為簡單部分性發作，93例為復雜部分性發作，173例為部分性繼發全身性發作（部分患者有1種以上發作類型）；全面性發作86例，73例為全身強直-陣攣發作，9例為失神發作，16例為肌陣攣發作。上述患者均用單藥治療，其中卡馬西平116例（41.8%），丙戊酸84例（30.3%），奧卡西平25例（9.0%），托吡酯23例（8.3%），拉莫三嗪18例（6.5%），左乙拉西坦7例（2.5%），苯妥英鈉5例（1.8%）。

2.治療劑量：根據每例患者的發作狀況，從小劑量開始，按臨床實際調整劑量，原則上以能控制發作的最小藥物劑量為標準（表1）。

    注：CBZ：卡馬西平；VPA：丙戊酸；OXC：奧卡西平；TPM：托吡酯；LTG：拉莫三嗪；LEV：左乙拉西坦；PHT：苯妥英鈉。表2同

3.隨訪情況：278例患者中204例一直采用第1種藥物單藥治療，31例改用第2種藥物單藥治療，43例采用了聯合用藥治療（表2）。24個月后繼續使用單藥治療者235例，其中使用卡馬西平81例、丙戊酸68例、奧卡西平18例、托吡酯16例、拉莫三嗪35例、左乙拉西坦12例、苯妥英鈉5例。聯合用藥的患者43例，都為2種藥物聯合治療。

4.療效評估：(1)單藥治療的保留率：單藥規范治療的保留率是反映單藥在24個月的治療中連續應用的情況，24個月時卡馬西平的保留率為69.8%（81/116）、丙戊酸為76.2%（64/84）、奧卡西平為68.0%（17/25）、托吡酯為69.6%（16/23）、拉莫三嗪為83.3%（15/18）、左乙拉西坦為85.7%（6/7）、苯妥英鈉為100%（5/5）。(2)24個月時單藥治療的235例患者中，210例無發作，無發作率為89.4%，25例在24個月中僅有1~2次發作，有效率（發作減少＞50%）為10.6%。(3)24個月時聯合治療的43例患者中無發作2例（4.6%），有效38例（88.4%），無效3例（7.0%）。(4)24個月時治療總有效率：無發作212例，無發作率為76.2%（212/278）；有效63例（22.7%），無效3例（1.1%）。

5.不良反應：278例患者中35例出現不良反應，其中5例患者因過敏而停藥（3例為卡馬西平、2例為拉莫三嗪）。主要的不良反應為嗜睡、頭痛、頭暈、視物轉、乏力、興奮與激動、手抖、脫發、惡心嘔吐、上肢不適以及找詞困難，不良反應程度均為輕度，一般經減量和對癥處理后即可減輕或消失。

討論

癲癇治療的目標是既要控制發作，又要減少藥物的不良反應，提高患者的生活質量，在控制發作和提高生活質量之間選擇最佳的平衡。臨床醫生在選擇藥物時，應該權衡多種因素，對患者個體特征進行治療的風險-效益評估，治療應個體化，權衡患者的自身特征、癲癇或癲癇綜合征的類型、耐受性、藥物安全性、藥物動力學以及費用等因素選用藥物。新診斷患者采用單藥治療；單藥治療不能有效控制發作時，可選擇聯合治療或替換為另外1種單藥治療。對于單藥不能控制的患者可以選擇聯合治療，此時除需要考慮選擇2種不同作用機制的藥物聯合外，還需充分考慮藥物間相互作用和安全性，但目前尚無證據表明哪些特定的藥物聯合治療的療效具有優勢。通常而言，新的AEDs間相互作用少且安全性較好，比較適合聯聯合治療。

學者們經過長達20年的前瞻性研究發現，約半數新診斷患者經第1種AEDs治療后可達到無發作，若第1種藥物治療失敗而改用第2種或第3種藥物治療，有近2/3的患者可達到無發作。他們的研究中單藥治療為61%，聯合治療39%。本組研究資料顯示，單藥治療者占84.5%（235/278），24個月無發作率達到76.3%；聯合治療者占15.5%（43/278），無發作率為4.65%，與國外文獻報道一致；另外，本組單藥治療患者以卡馬西平和丙戊酸鈉為主（分別為81/278和68/278），新AEDs的單藥應用僅占40%，說明傳統的AEDs在臨床仍有較大的應用空間。本組新AEDs應用較少可能與本組研究期間新AEDs單藥適應證尚未獲得國家食品和藥品管理局批準有關，隨著對新的AEDs認識的增加和單藥治療的適應證的獲批，新AEDs在臨床的應用將會越來越多。

癲癇藥物治療的遠期療效評價指標是保留率和有效率，保留率是指在一定時期內單藥治療時連續應用的比例，它是療效、安全性和患者喜好等的綜合評價指標。有效率是指50%的有效反應率，指治療后發作次數較治療前下降≥50%的比例。本組患者總體無發作率76.3%（212/278），有效率22.7%，與國外的研究結果類似。本組結果單藥治療保留率卡馬西平為69.8%、丙戊酸鈉為76.2%、奧卡西平為68.0%、托吡酯為69.6%、拉莫三嗪為83.3%、左乙拉西坦為85.7%、苯妥英鈉為100%。SANAD研究中拉莫三嗪2年治療保留率為67.3%、丙戊酸為68.6%、卡馬西平為65.2%、奧卡西平為64.8%、托吡酯為64.2%；另外Chung等對828例新診斷患者應用拉莫三嗪、唑尼沙胺、奧卡西平左乙拉西坦或托吡酯治療，觀察其保留率，結果發現拉莫三嗪2年治療保留率為74.1%、唑尼沙胺為60.2%、奧卡西平為58.8%、左乙拉西坦為53.6%、托吡酯為44.2%。本組病例經規范治療后得到的保留率與上述文獻相似，個別藥物保留率的差異可能與治療的病例數較少以及各藥治療的病例數差異較大有關。

我國的抗癲癇事業正在發展中，正在逐步糾正治療缺口大與不合理治療等現象。我們正是在控制發作，減少藥物的不良反應，提高患者的生活質量的目標的指引下，結合我國實際與患者群特點，對患者進行個體化且合理的規范治療，本組患者經規范治療后得到滿意的控制，說明規范治療方法具有較好的臨床實用價值，值得進一步總結和推廣。朱國行 吳洵昳 虞賠敏 王晉揚 章悅 洪震 《新診斷癲癇患者的規范化藥物治療》 中華神經科雜志 2011年1月 第44卷 第1期

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