癲癇患者初次用藥時機的選擇

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藥物治療目前仍是治療癲癇的主要手段，治療前發作次數越多，患者預后越差，而抗癲癇藥物（AEDs）可對50%~90%新診斷癲癇患者的復發起到預防作用，因而對于多次獲頻繁發作的癲癇患者一直主張積極治療。由于AEDs的普遍應用，使我們對癲癇的自然病程并不十分了解。流行病資料顯示，30%癲癇患者可不經治療達到自發緩解，考慮到AEDs可產生不同程度的不良反應，故對于初次非誘發性癇樣發作、早期發作稀少或可能自發緩解的某些癲癇患者，如何處理尚無定論。目前有關癲癇患者初次用藥時機的研究較少，結果也不盡相同，國內更缺乏相應的研究。

一、癲癇患者復發的風險

1、初次非誘發性癇樣發作復發的風險：由于各項研究的觀察對象、隨訪時間及研究方法不同，癲癇患者初次非誘發性癇樣發作后復發的風險也不盡相同（表1）。

    注：^a“間隔時間”指從初次非誘發性癇樣發作到入組觀察的時間；^b“既往發作病史”包括入組前不確定的發作史或既往誘發性發作史；-：原文中未涉及；GTCS：全面強直-陣攣發作；PS：部分性發作；GS：全面性發作。

Berg和Shinnar對16項研究結果進行了Meta分析，發現首次不明原因癲癇樣發作復發率為23%~71%，平均復發率為42%（95% CI：39%~44%），且60%~70%的患者在初次發作后6個月內復發。

2.≥2次癲癇樣發作的復發風險：Kim等進一步分析歐洲多中心癲癇研究（MESS）發現，初次癲癇發作后，即刻延遲和延遲治療2年累積復發率分別為32%和39%；而≥2次發作的患者，相應值則分別為43%和61%，提示≥2次發作更易復發，且即刻治療獲益更多。Hauser等前瞻性觀察了204例初次非誘發性癲癇發作患者，5年觀察期內，第2、3次發作后復發率分別為73%、76%，高于初次發作復發率（33%）。Elwes等發現，癲癇每次發作間隔有縮短的趨勢：第1~2、2~3、3~4、4~5次發作平均間隔時間分別為12、8、4和3周，認為3次發作可作為癲癇病程加速進展的一個早期標志性時機。

二、不同治療時機對癲癇復發和預后的影響

意大利“初發癲癇試驗組”（the first epilepsy trial group，FIRST）通過隨機、多中心研究，將397例年齡2~70歲、伴或不伴部分性發作的強直-陣攣性癲癇患者隨機分入立即治療組（初發7d內治療）和延后治療組（第2次發作再治療），2組均采用卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥或丙戊酸鈉單藥治療。立即治療組2年累計復發率為25%，延后治療組為51%，其復發的風險是立即治療組的2.8倍（95% CI：1.9~4.2）。MESS研究將1443例初次癇樣發作或早期癲癇患者隨機分為立即治療組和延后治療組，發現立即治療組治療后到第1~2次再發作時間以及到第1次陣攣-強直發作時間均長于延后治療組。Wiebe等對6篇文獻進行Meta分析顯示，初發后即刻治療可使復發率平均減少34%（95%CI：15%~52%），提示癲癇初次發作后立即開始AEDs治療可降低其早期復發風險。然而，癲癇患者初次發作后復發并不代表其長期預后不佳，部分患者在治療早期（如6個月內）出現復發，但其隨后可達長期無發作，提示其預后良好。那么，不同治療時機對癲癇預后的影響又如何呢？FIRST研究顯示，在3年隨訪中，立即治療組“達1年或2年無發作”率分別為87%和68%，延后治療組分別為83%和60%，2組間差異無統計學意義。Leone等隨后對FIRST研究患者進行長達13年隨訪，發現“達2年無發作”率在立即治療組和延遲治療組分別為85%和86%（P=0.07）；“達5年無發作”率均為67%。MESS研究經過5年隨訪發現，立即治療組76%的患者、延后治療組77%的患者在第3~5年中無癲癇發作，二者差異無統計學意義；并且2組患者的生活質量、抑郁焦慮癥狀、意外事故、癲癇持續狀態和嚴重并發癥也均無差異。以上大樣本、多中心的隨機研究提示，對單次發作或早期發作不頻繁的癲癇患者，即刻治療可降低短期（1~2年）復發率，但不影響遠期預后。

三、影響癲癇復發和預后的因素

1、影響癲癇復發的因素：在癲癇早期明確影響癲癇復發的因素，對決定用藥時機具有指導意義。然而，影響癲癇復發的因素復雜多樣，目前尚未完全定論。較明確的因素有癥狀性癲癇、腦電圖異常，尤其是局灶性癲癇波異常；不同研究結果尚不一致的因素有癲癇持續狀態或成簇發作、部分性發作、陽性家族史、起病年齡晚、睡眠中發作、熱性驚厥史等。

2、影響癲癇預后的因素：Sillanpää和Schmidt長期隨訪（平均40年）了102例癲癇患者，將隨訪期間從未達1年無發作患者界定為難治性癲癇（RE），發現藥物治療早期（1年內）每周均有癲癇發作的患者發展為RE的風險最高（HR=8.2，,95%CI：1.6~43.0），其次為治療前每周均有發作的患者（HR=1.7，,95%CI：1.04~2.9）；而癲癇發作類型、初次發作時年齡、性別等因素與預后無明顯相關性。Lindsten等和Oskoui等的研究也得出類似的結論。Kwan和Brodie對525例新診斷的癲癇患者進行了平均5年的隨訪，發現癥狀性癲癇患者、治療前發作次數多的患者預后不佳。

四、癲癇患者初次治療時機的選擇

Kim等根據MESS研究總結了非誘發性癲癇發作后復發的評分標準（表2），根據這些結果決定AEDs治療時機：復發危險評分為0時暫不需要治療，≥1分時需要治療。綜合Kim等總結的評分標準和目前研究取得的成果，癲癇患者初次用藥時機把握時應掌握以下原則：(1)立即AEDs治療可降低但不能消除癲癇復發的危險，且對癲癇遠期“無發作”即預后無影響，故對初次非誘發性癇樣發作，一般不推薦使用AEDs治療；(2)部分初次非誘發性癇樣發作的患者，如有明確的病因（包括影像學異常、神經功能缺損等）、腦電圖異常（特別是局灶性癲癇波樣異常）、首次發作為癲癇持續狀態或成簇發作，應立即給予AEDs治療；(3)起病年齡晚、部分性發作、治療前的發作次數多、多種發作類型、睡眠中發作、陽性家族史、既往有誘發性癇樣發作（如熱性驚厥）等可能是影響癲癇復發或預后的因素，如出現以上危險因素，特別是存在≥2種危險因素時，原則上也應給予AEDs。

由于AEDs只能控制癲癇發作而不能治愈疾病，而影響初次或早期不頻繁癇樣發作后治療時機的因素復雜多樣，除要考慮臨床因素外，還與患者及家屬的意愿、患者職業、家庭經濟水平等外在因素有關，因而恰當把握癲癇患者的初次或早期用藥時機，仍是十分復雜的問題，需要依據每例患者的不同情況具體分析，做到個體化治療。

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