關于成人癲痛患者長程管理的專家共識

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　　成人癲痛患者長程管理共識專家協作組

　　癲痛是最常見而嚴重的神經系統疾病之一，已被世界衛生組織列入全球重點防治的五大神經精神疾病。流行病學調查顯示，在我國癲瘸患病率高達7%0 ， 我國現有900 萬以上癲痛患者，而且還以每年新發40 萬- 60 萬例的速度遞增[ 1.2J 。癲瘸致殘率高，治愈困難，患者多需終生服藥，療程長。但臨床上大多數癲瘸患者治療依從性差，擅自停藥、減藥、換藥及拒服的比例高達679奮，直接導致癲痛控制不住，給患者家庭和社會帶來沉重負擔。因此癲痛的藥物治療迫切需要長期規范化管理。鑒于此，我們討論并提出成人癲瘸長程管理的專家共識，以指導臨床對癲瘸患者更合理、規范化的長程治療及隨訪。本文主要涉及女性和老年癲躪患者的長程管理問題。

　　一、癲瘸長程管理的概述

　　1.癲瘸長程管理的理念：把管理（ management ）的理念引人癲瘸全程治療過程中。以患者為中心，關注患者整個治療過程，在控制癲瘸發作的同時，盡可能減少藥物不良反應，使患者達到最好的治療效果，以保持身心健康。

　　在癲瘸治療開始制訂方案的時候，就應該充分考慮到該疾病以及治療過程可能對患者的長期影響。

　　2. 癲瘸長程管理的目標：

　　（1）建立良好的醫患關系，提高患者的依從性，提倡規范治療，使癲痛發作得以長期控制；

　　（2）在治療過程中，盡可能減少或避免藥物使用的不良反應，包括近期及遠期不良反應，提高患者的藥物保留率；

　　（3） 治療相關共患病；

　　（4） 提高患者生活質量，保持心理健康，使其重返社會。

　　3. 癲瘸長程管理的策略：使患者本人及家屬參與治療的決策，充分考慮患者的要求，制訂長期良好的治療隨訪計劃；遵循抗癲痛藥物（ AEDs） 治療策略的個體化原則，根據癲瘸l臨床發作類型、癲痛綜合征、合并用的藥物、共病及不同年齡段癲瘸患者的生理特點及生活需求等，合理選擇AEDs（ 表1 ） ;在控制癲痛發作的同時，盡可能提高患者生活質量，并對患者的心理狀態、學習、就業以及婚育等進行專業指導。

　　4. 癲瘸長程管理的流程圖：見圖l 。

　　二、女性癲痛的長程管理癲痛患者中有近一半是女性患者。關注女性癲痛患者的身心健康是目前抗癲瘸領域的一項重要課題。由于生理和社會因素，女性癲瘸患者比男性患者面臨更多的困難和挑戰。在女性癲瘸患者開始制訂治療方案的同時，應充分考慮到癲瘸反復發作的特點以及長程的AEDs 治療可能對女性患者（包括子女）造成的影響，繼而在整個治療過程中加強對女性癲痛的長程管理，以達到理想的遠期治療目標。告知AEDs 有導致胎兒畸形及神經發育遲滯的風險[町，對有生育意向的婦女或可能需要維持治療至生育年齡的女性，應與患者本人或其監護人討論，提醒部分AEDs 的可能影響，權衡每種藥物治療的風險和獲益。因此，針對女性癲瘸患者，更應有長程管理的意識。

　　（一）青春期

　　l.抗癲瘸治療與性激素的關系：臨床上廣泛應用的AEDs ，如苯妥英鈾、苯巴比妥、丙戊酸、卡馬西平、撲痛回等均可能干擾下丘腦-垂體卵巢軸，從而導致卵巢雌、孕激素分泌功能失調。患者可出現月經周期紊亂、閉經、不育、性功能障礙、多囊卵巢綜合征（ PCOS） 等并發癥[叫。不僅如此，有報道稱癲痛女患兒長期服用丙戊酸也可能引起卵巢功能失調和性激素分泌紊亂[6] 。因此，在女性癲瘸患者治療中應注意避免使用影響月經周期、使PCOS 發生率增加的藥物，讓患者獲得長期滿意的療效。

　　2. 月經期癲痛與抗癲瘸治療：月經期癲捕的常規治療方案應首先確定癲痛發作與月經周期的關系，在每月癲瘸發作可能加重的前2 -3 d 臨時增加AEDs 劑量，直至癲俯發作情況緩解后2 d 再逐漸減至維持劑量[7] ;或在此期間加用氯硝西洋。其次，黃體酣也可作為月經期癲瘸的添加治療，據報道，在每次月經周期的后半階段肌內注射黃體酣對控制癲痛有一定療效，而口服無效[8] 。如每隔2 周連續肌內注射醋酸甲短孕酣200 噸，共3 次，癲瘸發作頻率可明顯減少。但對女性癲瘸患者是否接受激素治療需由生殖、內分泌或婦科專家進行評估。注意接受有肝酶誘導作用的AEDs 治療的癲痛患者需適當增加激素劑量；較大劑量的黃體酣可能影響肝酶對AEDs 的代謝。

　　3. 抗癲痛藥物與肥胖的關系：很多種AEDs ，包括丙戊酸、卡馬西平、苯妥英鈾、加巴噴丁、氨己烯酸等都可能導致體重增加。其中丙戊酸導致的PCOS 是青春期癲痛女性肥胖的重要原因[6] 。肥胖作為獨立的危險因素，可影響全身多個臟器的生理功能，還與乳腺癌、子宮癌、結腸癌、脂肪肝、肝硬化、激素失衡等疾病密切相關。體重增加也常使癲痛患者的依從性下降或中斷治療。因此，選擇AEDs 需對藥效和藥物不良反應綜合考慮。用藥期間還應定期監測患者身高、體重、體質指數、血脂、血糖等指標，以指導癲痛患者體重的控制。

　　總之，女性癲瘸患者面臨→系列月經、內分泌等問題，同時將面臨生育的挑戰，因此在治療早期，即兒童、青春期的治療就要注意避免使用影響月經周期、內分泌穩態及對胎兒發育有潛在風險的藥物，讓患者最大程度獲益。

　　（二）娃振期

　　l.計劃娃振：對癲瘸有效控制且可能減停藥物的女性癲痛患者，建議在停用AEDs6 個月后可考慮計劃娃振。如果癲痛患者不可能停用藥物而計劃懷孕，癲瘸專科醫師應盡量將AEDs 調整至單藥治療的低劑量，再建議患者懷孕，并告知如下風險[9] .癲瘸發作本身及AEDs 均對胎兒有負面影響。如丙戊酸800 mg 以上的日劑量可增加胎兒致畸的風險。推薦癲俯女性孕前3 個月每天服用葉酸運5 mg ，以減少葉酸代謝相關致胎兒畸形的風險。

　　2. 娃振及圍產：應與產科醫生密切合作，共同隨訪和監護女性癲瘸孕產婦。管理的主要目標是盡量減少孕期癲瘸發作和AEDs 對胎兒的影響。因娃振期血藥濃度易波動，建以癲瘸孕婦每3 個月根據AEDs 血藥濃度監測結果調整用藥。減少AEDs 對胎兒的影響主要從以下方面[別人手：①AEDs 的致畸性：在能夠控制癲瘸發作的情況下，盡可能避免多藥治療。在單藥治療的患者中盡可能降低藥物劑量。常用AEDs 中以丙戊酸和苯巴比妥的致畸率最高，應盡量避免在娃振期婦女中使用。如果因為病情需要而必須選擇丙戊酸治療，應當使用800 mg 以下日劑量的單藥治療。有證據表明，新型AEDs 如拉莫三嚓等致畸率較低。其他新型AEDs 尚元大規模娃振登記。②飪搬期生理變化可影響AEDs 的代謝。因此，娃振期需定期監測AEDs 血藥濃度，并結合臨床發作情況及藥物不良反應調整AEDs 劑量，盡量控制柵痛發作。③AEDs 對后代認知功能的影響：研究發現胎兒期暴露于丙戊酸的后代智力可能受負面影響，且與劑量相關。④大部分癲瘸產婦都能正常分娩，但疼痛、壓力、情緒過度緊張、睡眠不足、過度換氣等因素均可增加分娩期癲俯發作的危險，建議患者到有條件的醫院生產。⑤AEDs 致維生素K 缺乏：服用酶誘導型AEDs 的癲瘸孕婦的產兒易出現新生兒維生素K 缺乏，建議癲躪女性在娃振最后l 個月每天口服維生素K 10 mg ，并應在新生兒出生后立即肌內注射維生素K 以避免新生兒出血。⑥建議患者在分娩前做好哺乳及照顧嬰兒的準備，分娩后需及時調整AEDs 劑量，尤其是娃振中AEDs 劑量較大的患者，產后AEDs 的濃度上升，調整不及時將可能會導致藥物中毒。

　　3. 哺乳期：幾乎所有AEDs 都可通過血液進入母乳，便接受母乳喂養的嬰兒間接獲得AEDs 。但目前普遍認為母乳喂養利大于弊，故提倡母乳噢養。母乳中AEDs 濃度既受母親血藥濃度的影響，也受AEDs 母乳通過率的影響，故母親在哺乳期應服用可控制j 癲痛發作的AEDs 最小劑量，同時應選擇母乳通過率較低的藥物以降低對嬰兒的影響，如拉莫三三嚓、氯巳占、奧|導西平等[10jo（三）更年期有研究顯示癲痛女性的絕經期時間較健康女性提前。

　　在癲廂的長程管理策略中，應加強對癲瘸女性的更年期E生教育，使其認識到絕經周期可能出現的變化，鼓勵她們參加體育運動和社會鍛煉，適當補充維生素B 、維生素E 。絕經期女性癲癲患者的骨質疏松問題也不容忽視，老齡、絕經和部分AEDs 的不良反應都是骨質疏松發生的原因。因此，對更年期癲瘸女性推薦應用無肝酶誘導作用的AEDso 并且對長期服用AEDs 的絕經期及絕經后癲痛女性常規監測骨密度[11] ，鼓勵其改變生活習慣來預防和阻止骨質疏松的發展，如適度增加體育鍛煉；補充鈣劑及維生素D; 此外二麟酸鹽、降鈣素、雷洛昔芬都是可能的有效選擇。

　　三、老年癲痛的長程管理隨著人口老齡化，老年癲痛的患病率呈升高的趨勢。老年人生理、病理特點決定了其AEDs 治療的特殊性。老年癲捕患者常同時合并有其他系統疾病，如高血壓、糖尿病，在服用AEDs 的同時常需要對其共患病做適當的治療。所以老年人選擇抗癲瘸藥物須慎重，尤其需注意藥物之間的相互作用及不良反應。因此，老年癲痛的長程管理除了控制痛性發作，還在于有效治療其共患病、改善患者的生活質量。

　　（一）老年癲捕的診斷老年癲痛的長程管理需從診斷開始。診斷錯誤在老年癲痛中最為常見。老年人癲瘸發作的臨床癥狀多不典型，首發癥狀可能為驚厥狀態，僅表現為記憶掘亂、行為怪異、意識棍沌或無反應狀態，且癥狀可以持續數小時、數天、數周，甚至臨床表現類似癡呆狀態[12] ，因此容易被家屬及臨床醫師誤診。有研究顯示，只有73.3% 的老年癲瘸患者在首次就診時即明確診斷[13 J 。因此，長程腦電圖監測，尤其是夜間睡眠腦電監測對于提高老年癲瘸診斷率有重要意義[ 14-15J 。

　　老年期新發癲瘸多有特殊病因，故對病因治療極為重要。據Stefan[16J 報道，腦血管病是老年癲瘸最常見的病因。

　　此外，低血糖或高血糖以及低鈾血癥、尿毒癥、低鈣血癥也是導致癲瘸發作的常見原因。癲瘸發作還可由藥物誘導所致[口]，如抗精神病藥物、抗生素、茶堿類、左旋多巴和嚓嗦類利尿藥。所以，對老年癲瘸患者應積極尋找病因，并進行相應處理。此外仍有近50% 老年癲瘸患者的病因不明[ 18-20J 。

　　無論病因是否明確，老年患者的特殊生理情況決定了AEDs選擇以及共患病處理的復雜性。在老年癲瘸患者的治療中尤其應該注意避免藥物損害其他臟器功能，同時不能忽視共患病的治療，以期提高患者的生活質量。

　　（二）老年癲躪患者的管理1.老年癲痛的治療：老年癲瘸多為癥狀性癲瘸，部分性發作占多數。針對老人部分性癲瘸發作的臨床治療研究，涉及較多的AEDs 是拉莫三嗦和加巴噴丁。國際抗癲躪聯盟（ILAE） 指南[21-22J 提出，拉莫三嚓和加巴噴丁在新診斷和未治療的老年癲瘸患者的初始單藥治療中證實為A 級有效證據，所以拉莫三嚓和加巴噴丁被認為比卡馬西平更適合應用于首次部分性發作的老年癲瘸患者。對有明確誘因的發作，應盡早避免誘發因素。如果有超過1 次以上沒有明確誘因的癲瘸發作，建議應用AEDsm]; 當首次發作后復發的可能性大時，如腦電圖有明確癲捕樣放電和（或）影像學上有明確的結構性損害，應盡早應用AEDs 。首選單藥治療，需要充分考慮老年患者的肝、腎功能情況，全面評估藥物之間相互作用和發生藥物不良反應的風險，避免藥物用量過大；或加藥速度過快，加強血藥濃度監測。多數老年癲瘸患者服用單-AEDs 即有效，但少數患者需要聯合用藥。藥物聯合治療應盡量選擇不同作用機制的藥物，避免有相同不良反應藥物的合用，研究表明拉莫三嗦與丙戊酸聯用在治療上有協同作用[24J 。還需對患者、家屬及護理人員進行癲瘸相關知識的宣傳教育并采取有效措施，以提高患者的依從性。

　　2. 老年癲瘸患者常見共患病及藥物相互作用：老年癲痛患者常合并腦血管病、變性病、中毒和代謝性腦病等其他疾病。因此，老年患者除了AEDs 外常需服用多種其他藥物，故在藥物選擇時應充分考慮其他藥物與AEDs 之間的相互作用。例如老年癲痛患者常患有心腦血管疾病，而腦血管病又是老年人癲瘸最常見的原因。華法林在治療老年心血管疾病中常用，而具有肝酶誘導作用的AEDs 能加速華法林的代謝。因此盡可能選擇元或較少引起藥物間相互作用的新一代AEDs ， ~U拉莫三嚓、左乙拉西坦等。老年癲痛患者如合并抑郁焦慮或精神異常，可選擇對精神行為影響小的藥物如拉莫三嚓、奧卡西平、卡馬西平、丙戊酸等[到]。

　　3. 肝腎功能不全的老年癲瘸患者的AEDs 應用：老年患者由于肝腎功能減退，體內代謝改變，身體脂肪與非脂肪成分的總比值增加，使藥物清除率下降。當肝功能異常時，可考慮選用拉莫三嚓、托毗醋、左乙拉西坦等對肝功能影響較小的藥物。當腎小球濾過率下降時，水溶a性藥物如加巴噴丁的用藥劑量應相應減少，而脂溶性藥物如卡馬西平則受腎小球濾過率的影響較小。對于腎功能不全的部分性發作的老年癲瘸患者首選一線用藥為拉莫三嚓和左乙拉西坦等[25J 。

　　四、總結總之，癲痛治療應是整體全方位的，應由醫生、社會保健工作者、癲痛患者及其家屬共同努力，建立多層面的癲痛的長程管理。第一層面，提倡規范化個體化的抗癲瘸治療方案的臨床實施，有效控制癲瘸發作。藥物治療應根據發作類型、癲痛綜合征和藥物不良反應選用最佳AEDs[3.21-2口6J 。第二層面，藥物治療癲俯的同時應對患者進行軀體、心理康復，包括知識學習、職業技能的培訓以及就業、婚姻的指導，使患者重塑信心，從恥辱感的陰影中解脫出來，重返學校和社會。

　　第三層面積極完成共患病的治療。癲瘸患者常伴有抑郁或焦慮等精神疾病；老年癲痛患者常同時合并其他系統疾病如高血壓、糖尿病等。在選用AEDs 時應予以考慮，并對共患病進行適當的治療。在用藥時要考慮AEDs 與其他藥物間相互作用。

　　成人癲躪患者長程管理共識專家協作組名單（以姓氏拼音順序排序） :陳蕾、遲兆富、x~艷春、丁成費、丁美萍、黃遠桂、康濤、黎冰梅、李世綽、廖衛平、林衛紅、劉曉蓉、秦炯、湯業磊、唐麗困、汪昕、王偉、王學峰、王玉平、吳立文、吳遜、肖波、徐紀文、張國君、周東、周列民、朱遂強

來源：中華神經科雜志2013 年7 月第46 卷第7 期

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