(利必通)拉莫三嗪治療雙相障礙

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　　拉莫三嗪(利必通)(Lamotrigine)可使情緒低落正常化，改善雙相抑郁較突出；而老一代心境穩定劑(鋰、卡馬西平和丙戊酸鈉)和某些新一代抗精神病藥可使 情感高漲正常化，改善躁狂或輕躁狂較突出。本文 擬綜述拉莫三嗪(利必通)治療雙相障礙的進展。

　　1 雙相情感障礙

　　1．1 躁狂癥 當Na 通道打開時，Na 進入細胞，細胞去極化，引起兒茶酚胺釋放，其中去甲腎上腺素 (NE)激動B受體，p受體經腺苷酸環化酶而促進環 一磷酸腺苷合成，當該功能亢進時，可引起失眠和躁 狂 。

　　1．2 拉莫三嗪(利必通)阻斷鈉通道，抑制NE釋放，故能 治療躁狂 。Berk等給躁狂癥患者分別使用拉莫三 嗪100 mg／d(N ：15)、奧氮平(N 一15)和碳酸鋰 800 mg／d(N 一15)治療4周，3組均有效，且無顯著 差異。

　　1．3 雙相抑郁 抑郁癥患者的五羥色胺和多巴胺 能低下，B受體超敏。拉莫三嗪(利必通)抑制五羥色胺回收，增加多巴胺能，使B受體脫敏，抗抑郁。Calabrese等對195例門診雙相I型抑郁患者單用拉莫三嗪(利必通)50～200 mg／d(N 一129)或安慰劑(N =66)治療7周，結果發現：拉莫三嗪(利必通)的效果優于安慰劑，其中200 mg／d組(，2-63)3周即顯效，而50 mg／d組(，2-66)7周才顯效。最近，美國精神病 協會指導將鋰或拉莫三嗪(利必通)推薦為急性雙相抑郁的一 線治療 。

　　1．4 比丙戊酸鈉在抗抽搐藥中，丙戊酸鈉和拉莫三嗪治療雙相障礙效果最明顯，其中丙戊酸鈉對躁狂效果最好，雙相維持期效果不太好，雙相抑郁效果最差；而拉莫三嗪(利必通)對雙相維持期效果最好，雙相抑郁效果不太好，躁狂效果最差。

　　1．5 改善認知 認知功能只要稍有損害，就能降低工作能力、社交互動和創造性，引起服藥不依從。快 速循環發作時認知損害較多，其中抑郁比躁狂／輕躁 狂／混合發作的認知損害為多。拉莫三嗪(利必通)治療雙相患者，可改善醫學結果研究認知量表分近80 ，改善 AB一神經病評定量表分50 以上。拉莫三嗪(利必通)改善抑郁發作可能解釋其認知改善。

　　2 難治性雙相情感障礙

　　2．1 難治性雙相障礙 Sparn等給16例心境穩定劑難治的雙相障礙患者(9例抑郁癥，6例混合狀態，1例躁狂癥)聯合拉莫三嗪(利必通)50～250 mg／d，結果8例 (50％)顯效。

　　2．2 難治性快速循環 Fatemi等對5例難治性快 速循環女性用拉莫三嗪(利必通)(平均185 mg／d)聯合心境穩 定劑或抗抑郁藥治療8個月，4例明顯改善。

　　3 雙相障礙的維持治療

　　3．1 快速循環 Calabrese給目前心境正常或正在 心境發作的快速循環雙相障礙患者用6周時間將拉 莫三嗪逐漸增至200 mg／d，然后將182例患者隨機 分配服拉莫三嗪(利必通)或安慰劑達26周。首次分析發現， 拉莫三嗪(利必通)組需要添加藥物治療的時間與安慰劑無顯 著差異，即拉莫三嗪(利必通)單一治療無效。二次分析發現， 拉莫三嗪(利必通)對快速循環雙相Ⅱ型障礙患者有某些療 效 。

　　3．2 雙相障礙 Calabrese等(2003)對最近抑郁發 作的雙相工型患者隨機分配服3種藥物維持治療， 221例患者服拉莫三嗪(利必通)(50、200或400 mg／d)，121 例服鋰(血鋰0．8～1．1 mEq／L)，121例服安慰劑，觀 察1．5年。首次分析發現，鋰和拉莫三嗪(利必通)在延緩心 境發作方面優于安慰劑。二次分析發現，鋰在延緩 躁狂或輕躁狂發作方面優于安慰劑，而拉莫三嗪(利必通)在 延緩抑郁發作方面優于安慰劑。 由于拉莫三嗪(利必通)對雙相維持期效果好。美國糧 食藥物管理局于2003年已批準拉莫三嗪(利必通)用于成人雙相障礙患者的維持治療。

　　4 擬多巴胺能不良反應

　　4．1 焦慮和失眠 谷氨酸神經元能抑制多巴胺能 神經元，拉莫三嗪(利必通)抗谷氨酸能，引起多巴胺能脫抑制性釋放。該效應白天可致焦慮、激惹、幻覺和攻擊，晚間可致失眠(10 oA) 和多夢。

　　4．2 消化道癥狀拉莫三嗪(利必通)增加多巴胺能，而多巴胺能增加可引起惡心、嘔吐和腹瀉[8]。

　　4．3 改善性功能 增加多巴胺能可增加性欲，拉莫三嗪增加多巴胺能，理論上能增加性欲，即使拉莫三 嗪還有抗谷氨酸能，導致鎮靜效應，其性功能障礙率 也不足1％ 。

　　4．4 體重減輕惡心可引起厭食，拉莫三嗪(利必通)的失眠加厭食效應可引起體重減輕。肥胖患者(體重指數 ≥30 kg／m )服拉莫三嗪(利必通)后，可減輕體重3公斤。 4．5 自殺 失眠者傾向自殺率增高。拉莫三嗪(利必通)可 引起失眠，其年自殺未遂率比安慰劑稍高(1．8 ： 1．1 )。而年自殺完成率與安慰劑類似(o．7 ： o．6％)。

　　5 阻斷鈉通道的不良反應

　　谷氨酸為興奮性神經遞質，可改善警醒和認知； GABA為抑制性神經遞質，可抑制警醒和認知。當 拉莫三嗪(利必通)阻斷鈉通道時，可抑制谷氨酸釋放，促進 GABA釋放引，引起鎮靜和認知障礙。

　　5．1 鎮靜鎮靜可引起思睡，依次導致頭痛、頭昏、 眩暈、共濟失調、復視、體重增加和性功能障礙。 臨床研究表明，拉莫三嗪(利必通)比安慰劑為多的不良反應 只是頭痛和皮疹_3]。

　　5．2 認知效應 拉莫三嗪(利必通)對有癲癇樣活動的神經 元阻斷鈉通道效應很強，而對靜止膜電位和低頻度 燃燒的神經元阻斷鈉通道效應影響很小，故鎮靜 效應輕，基本無認知障礙。

　　5．3 比托吡酯的認知效應拉莫三嗪(利必通)的認知損害 比托吡酯輕。給健康志愿者服拉奠三嗪[3．5 mg／ (kg·d)，／-／]、加巴賁丁[17 mg／(kg·d)，／-／]和托吡酯[2．8 mg／(kg·d)，／-／=6]，發現急性期 服拉莫三嗪(利必通)或加巴賁丁時，其言語流暢性和保持注 意的操作能力比服托吡酯為好；到服藥2和4周時， 服拉莫三嗪(利必通)[已漸增至7．1 mg／(kg·d)]或加巴賁丁 [增至35 mg／(kg·d)]的保持注意力和復雜視覺運 動速度還是比服托吡酯[增至5．7 mg／(kg·d)]為 好 。

　　6 皮疹

　　6．1 特征服拉莫三嗪(利必通)的皮疹率為10 ，而服安慰 劑的皮疹率僅為6 ，如聯合丙戊酸鈉，則高達 19 。16歲以下兒童、起始量較高和增量較快均能 增加皮疹率 。多在服藥頭2月內發生，以第2周 為最高，女性比男性易感。表現為斑丘疹，可伴發 熱、淋巴結病、顏面水腫、血液和肝功能異常。此時 應立即停藥，停藥后皮疹消失。

　　6．2 史蒂文斯一約翰遜綜合征 最初調查曾報道 過1例史蒂文斯一約翰遜綜合征，但葛蘭素史克制 藥公司的雙相試驗中未發現該綜合征口。該綜合征 表現為嚴重的多形性紅斑，亦稱多形糜爛性紅斑或 多形性滲出性紅斑，其損害可能累及口、肛門和生殖 器黏膜，伴有頭痛、發熱、不適、衰竭、關節痛和結膜 炎，嚴重時可致死亡。

　　6．3 毒性上皮壞死溶解(萊爾綜合征) 拉莫三嗪(利必通)罕 見引起該綜合征，開始有疼痛和壓痛，第2天表皮開始 松解，產生空隙，空隙中形成積液。出現大泡。停藥后 多數患者恢復，部分患者留下斑痕，罕見死亡。

　　6．4 預防在出現皮疹、病毒綜合征或牛痘接種2 周內，不要服用拉莫三嗪(利必通)。在服拉莫三嗪(利必通)頭3月內， 避免服用其他新型藥物和新型食物，避免使用新型 整容調節劑、除臭劑、組織軟化劑，避免曬傷或接觸 常青藤／橡樹，以降低皮疹率。 Calabrese等整理了葛蘭素史克制藥公司所有的 對照和開放標簽雙相或單相障礙試驗，發現嚴重皮 疹(史蒂文斯一約翰遜綜合征和毒性上皮壞死溶解) 在拉莫三嗪(利必通)組為0，安慰劑組為0．1 ，強調嚴格遵守 劑量指導原則，可使嚴重皮疹率降至最低。

　　7 機制不清的效應

　　7．1 血液拉莫三嗪(利必通)可引起紅細胞、白細胞和血小 板減少，罕見引起再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥

　　7．2 肝臟 罕見有肝功能障礙(包括肝功能衰竭) 的報告，這種肝功能異常常與過敏反應相關聯。

　　7．3 其他 拉莫三嗪(利必通)還能引起眼球震顫、抽搐、錐 體外系反應、舞蹈病和手足徐動癥、加重原有的帕金 森氏癥、結膜炎、鼻炎、背痛和瘙癢。

　　8 妊娠和哺乳

　　8．1 器官畸形 拉莫三嗪(利必通)在體外抑制二氫葉酸還 原酶，理論上能抑制葉酸代謝，引起畸形危險_s]，葛 蘭素史克制藥公司登記了服拉莫三嗪(利必通)的妊娠婦女， 到2003年9月30日為止，登記了1 081例，其中693 例已分娩，9例新生兒有重性缺陷，致畸率為2 oA，與 普通人群(2 ～4 )相似。目前，拉莫三嗪(利必通)已被 歸為C類妊娠藥物，即妊娠期服藥物危險性不能 被排除。

　　8．2 神經行為畸形 23例妊娠婦女服拉莫三嗪(利必通)，隨 訪其所生嬰兒12個月，發現他們的發育并無明顯異 常 引。

　　8．3 新生兒毒性 拉莫三嗪(利必通)經葡萄糖醛酸代謝，這 一過程在胎兒和新生兒尚未發育成熟，故在新生兒 出生后72 h內，嬰兒的拉莫三嗪(利必通)血藥濃度比臍帶血 濃度僅少25 D。人們擔心，接觸拉莫三嗪(利必通)的新生 兒會引起肝功能損害和皮疹。

　　8．4 用法 2個研究發現，妊娠期服拉莫三嗪(利必通)的清 除率顯著增加，血漿濃度降低，故在妊娠期需要增 量；分娩后清除率恢復正常，故產后需要減至正常劑 量 引。

　　8．5 哺乳 拉莫三嗪(利必通)能分泌人乳汁，其乳汁／血漿 之比為0．61。哺乳嬰兒(／-／一10)的血清濃度為母體 血清濃度的30 ，且未見明顯不良反應。

　　9 藥動學特征和用法

　　9．1 吸收 口服拉莫三嗪(利必通)后1．4～4．8 h(記作3 h) 達峰濃度，進食后達峰時間稍遲，但不影響生物利用 度。生物利用度為98 ，劑量與血漿濃度有線形關 系，治療范圍1～3 mg／ml，但血漿濃度與功效或毒性 的關系尚未證實。

　　9．2 轉運 拉莫三嗪(利必通)的蛋白結合率為55 ]。蛋 白結合率越低，其他藥物就越難通過競爭蛋白結合位點而影響其游離濃度。苯妥英、苯巴比妥或丙戊酸鈉在治療濃度時均不改變拉莫三嗪(利必通)的血漿蛋白結 合率。同樣，拉莫三嗪(利必通)也不影響卡馬西平、苯妥英或 苯巴比妥的血漿蛋白結合率。

　　9．3 代謝和排泄 拉莫三嗪(利必通)主要是經肝臟結合葡 萄糖醛酸，代謝為無活性的2一N一葡萄糖醛酸軛合 物，然后經尿排泄。給6例健康志愿者口服H C標記 的拉莫三嗪(利必通)240 mg后，94 的經尿排出，2 的經糞 排泄 。

　　9．4 代謝和排泄損害 肝、腎功能損害者應減量 2／4~3／4。其中中度肝損害者減量2／4，重度肝損害 者減量3／4，正常志愿者的拉莫三嗪(利必通)血漿半衰期為26 h_3]，而慢性腎功能衰竭者則為43 h，故腎功能衰竭 者用量宜小。

　　9．5 聯合用藥 拉莫三嗪(利必通)的半衰期為25～35 h(記 作30 h)。如果拉莫三嗪(利必通)聯合卡馬西平或苯妥英，則 半衰期縮短至14 h(記作0．5 d)，如聯合丙戊酸鈉， 則延長至70 h(記作3 d)。

　　9．6 增量法 由于有皮疹危險性，故拉莫三嗪(利必通)的用 法應嚴格遵守劑量指導原則。對雙相障礙患者來 說，拉莫三嗪(利必通)開始服25 mg／d達2周 J，然后加至 50 mg／d達2周，然后每周增加50 mg／d，直至治療 量200 mg／d，最大推薦劑量500 mg／d_8]。50 mg／d 以上時應分2次服用，老人的拉莫三嗪(利必通)藥動學與年 輕人無區別，故無需特殊的增量方案。

　　9．7 中斷和再用 如需停藥，拉莫三嗪(利必通)需在2周內 逐漸中斷，主要是擔心停藥性癲癇發作。當中斷拉 莫三嗪5 d以上時，如需再服，需按增量法重新開始， 否則會增加史蒂文斯一約翰遜綜合征發生率。

       10 藥物相互作用

　　10．1 鋰拉莫三嗪(利必通)對精神藥物無明顯影響，包括 對鋰無明顯影響，故拉莫三嗪(利必通)與鋰聯用時較安全。

　　10．2 丙戊酸鈉 丙戊酸鈉因能抑制肝臟葡萄糖醛 酸化，故能升高拉莫三嗪(利必通)血藥濃度達1倍。故當 拉莫三嗪(利必通)聯合丙戊酸鈉時，拉莫三嗪(利必通)只能用到治療 量的1／2 。 具體用法是：開始12．5 mg／d達2周，然后加 至25 mg／d達2周，5周后加至50 mg／d，6周后加至 100 mg／d。當拉莫三嗪(利必通)治療穩定后，如需撤除丙戊 酸鈉。如拉莫三嗪(利必通)當時為100 mg／d，第1周應加至 150 mg／d，第2周應加至200 mg／d。

　　10．3 卡馬西平 卡馬西平能誘導肝藥酶，降低拉 莫三嗪血藥濃度至172。故當拉莫三嗪(利必通)聯合卡馬西 平時，拉莫三嗪(利必通)應用到治療量的1倍。 具體用法是：開始50 mg／d達2周，然后加至100 mg／d達2周，5周后加至200 mg／d，6周后加至300 mg／d，7周后加至400 mg／d。當拉莫三嗪(利必通)治療穩定 后，如需撤除卡馬西平時，拉莫三嗪(利必通)先維持400 mg／d，第2周減至300 mg／d，第3周減至200 mg／d。 拉莫三嗪(利必通)與卡馬西平還有藥效學相互作用。卡馬西平加服拉莫三嗪(利必通)后，可引起頭痛、頭暈、視力模 糊、復視、惡心和共濟失調反應，可能是拉莫三嗪(利必通)增加了卡馬西平的環氧化物濃度所致，減少卡馬西 平劑量后消失。

　　1O．4 其他抗抽搐藥 苯妥英、苯巴比妥和撲癇酮 (primidone)誘導肝藥酶，增強拉莫三嗪(利必通)清除100 9／6 以上，縮’短拉莫三嗪(利必通)半衰期50 9／5以上啪，故拉莫三嗪(利必通) 與這些藥物聯用時，也需增量。

　　10．5 口服避孕藥 拉莫三嗪(利必通)不降低口服避孕藥的 療效。反過來，口服避孕藥可降低拉莫三嗪(利必通)血漿濃 度達41 9／5～64 9／5，(記作50 9／5) ，故此時拉莫三嗪(利必通)需要增量。

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