鹽酸多奈哌齊片抗阿爾茨海默病的藥理作用

    鹽酸多奈哌齊片作為新一代的膽堿酯酶抑制劑應(yīng)用于臨床，具有劑量小、毒性低和費(fèi)用低的優(yōu)點(diǎn)，逐漸為廣大患者所接受。鹽酸多奈哌齊片的主要成分多奈哌齊最早是由日本衛(wèi)材公司開發(fā)的第二代高選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，1997年在美國(guó)上市，1999年批準(zhǔn)在中國(guó)境內(nèi)上市和銷售，多奈哌齊為六氫吡啶類衍生物，其成品以鹽酸鹽形式存在，該藥為白色粉狀結(jié)晶，易溶于氯仿，溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和乙腈，幾乎不溶于乙酸乙酯和n-乙烷中。

    鹽酸多奈哌齊片對(duì)膽堿酯酶的抑制作用具有很強(qiáng)的選擇性，口服給藥后可劑量依賴性地抑制腦內(nèi)膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解作用，但對(duì)心臟和小腸的乙酰膽堿酯酶活性無明顯影響，體外試驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸多奈哌齊片對(duì)膽堿酯酶的抑制作用是丁酰膽堿酯酶的1000倍，對(duì)大腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用強(qiáng)于對(duì)血漿中乙酰膽堿酯酶的抑制作用，在腦內(nèi)多奈哌齊的濃度是血漿內(nèi)濃度的6.8倍，藥理作用研究還表明多奈哌齊在大腦內(nèi)作用最敏感的區(qū)域是大腦皮質(zhì)和海馬回。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，鹽酸多奈哌齊片可以減輕小鼠基底核細(xì)胞受損導(dǎo)致的被動(dòng)逃避反應(yīng)缺陷和中隔膜缺損所造成的水下隱藏平臺(tái)迷宮實(shí)驗(yàn)的信息獲得缺損以及東莨菪堿導(dǎo)致的輻射形迷宮實(shí)驗(yàn)的錯(cuò)誤增多。在AD患者中，多奈哌齊的EC。為13.4ng／ml。在應(yīng)用恒河猴研究多奈哌齊的認(rèn)知實(shí)驗(yàn)中，0．5～1.75mg／kg劑量可對(duì)抗東莨菪堿所致的空間記憶障礙，0.03～0.5mg／kg可提高視覺認(rèn)知能力，選擇正確率由基線(59±1)％上升至(71±2)％。而皮質(zhì)和海馬回參與了記憶和高級(jí)智力活動(dòng)，因此鹽酸多奈哌齊片可大大減輕膽堿能缺乏導(dǎo)致的學(xué)習(xí)功能缺陷。

    臨床研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)AD患者的腦血流量都有不同程度的減輕，同時(shí)在對(duì)猴子的研究中發(fā)現(xiàn)，振動(dòng)觸角刺激可增加猴子軀體感覺對(duì)側(cè)皮質(zhì)區(qū)的局部腦血流量的反應(yīng)性，使局部的腦血流量增加，但年老猴子的腦血流量的增加(1l5.8％)明顯低于年輕猴子(139.9％)。表明隨著年齡的增長(zhǎng)，乙溴醋胺激活作用與局部腦血流量功能性反應(yīng)的耦聯(lián)作用可能受損。使用鹽酸多奈哌齊片后，整個(gè)腦血流量全面增加，最明顯的區(qū)域在額葉。

    病理學(xué)研究表明，鹽酸多奈哌齊片可減輕淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用。AD病理演變過程可能起始于淀粉樣蛋白(Ap)的沉積而導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞的激活，最終引起神經(jīng)細(xì)胞的變性壞死。引起記憶的缺失和學(xué)習(xí)的障礙，在臨床上表現(xiàn)為老年癡呆癥。基礎(chǔ)研究表明，多奈哌齊臨床給藥濃度下可以減輕AD對(duì)小鼠嗜鉻細(xì)胞瘤P12細(xì)胞的神經(jīng)毒性作用。但這種作用可被煙堿受體拮抗劑美加明(10-5mol／L)$N筒箭毒堿(10.5mol／L)阻斷，提示多奈哌齊的神經(jīng)保護(hù)作用與煙堿受體有關(guān)。除了上述藥理作用外，多奈哌齊可通過減輕氧化和能量代謝的障礙來降低H202對(duì)小鼠嗜鉻細(xì)胞瘤P12細(xì)胞的毒性作用，明顯增力HAD患者血小板中淀粉樣前質(zhì)蛋白(APP)的比例。

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