帕金森病的治療進展

　　帕金森病（PD）是中老年人常見的錐體外系統疾病。20世紀60年代，有人發現PD是由于中腦的黑質神經元變性所致，使紋狀體系統多巴胺（DA）含量減少，而乙酰膽堿（Ach）含量則相對增高，其功能相對亢進，因而產生PD癥狀。這一研究發現，使得臨床上廣泛應用L－多巴作為替代療法治療PD，取得一定的療效，這是PD治療學上的第一次飛躍。但經長期觀察，應用L－dopa治療過程中有不少副作用如胃腸道癥狀，出現開關現象，長期服用后療效逐漸降低等。為此，國外相繼研制了復方多巴及多巴胺受體激動劑等，從而減少副作用，提高了療效。

　　至80年代，許多研究發現單胺氧化酶－B（MAO－B）活性隨年齡增長而增強，還有鐵離子濃度增加，氧化應激反應，以及神經毒素（外源性或內源性）等諸多因素。這些因素可導致黑質神經元線粒體功能障礙。在這些研究的啟示下，重視了神經保護性治療，其中MAO－B抑制劑丙炔苯丙胺（Setegi-line）在臨床上廣泛應用，具有延緩PD的病情進展的作用，這被認為是PD治療上的第二次飛躍（1，2）。當今治療PD的藥物，旨在提高多巴胺神經元的抑制作用，降低膽堿能神經元的興奮性，以重建已失衡的神經遞質功能。現收集有關文獻，對PD治療的現狀及進展，作以下介紹。

　　1 藥物治療（3～9）
　　1.1 作用于膽堿能系統的藥物：在L－多巴未應用于臨床之前，抗膽堿能藥物一直是治療PD的主要藥物，其代表性藥物有鹽酸苯海嗉、東莨菪堿、苯甲托品及開馬君等。其作用在于阻斷中樞毒蕈堿類Ach受體及抑制突觸小泡對DA的重攝取，對減輕PD的震顫有良好效果，但有口干、眼花、尿潴留等副作用。青光眼患者禁用。

　　1.2 作用于多巴胺能系統的藥物：
　　（1）L－多巴：為DA的前體，它較易透過血腦屏障，可在腦內轉化成DA。故應用L－多巴的目的在于補償替代腦內DA含量的不足或缺乏，以對抗Ach的功能，以達到改善癥狀。在服用L－多巴制劑時，應少進食高蛋白食物，因高蛋白飲食易抑制其吸收。L－多巴進入體循環后，只有1％進入腦內，絕大部分在外周脫羧成DA，故服用L－多巴者禁用VitB6。因VitB6是多巴脫羧酶的輔酶，可增加脫羧作用。L－多巴的療效優于抗－膽堿能藥物，特別對輕中度PD效果較好，有效率可達50～90％。一般服藥從小劑量開始，逐漸遞增至有效劑量，短期內療效可不明顯，需服用較長時間，在服藥過程中，易產生外周和中樞的副作用，如胃腸道反應，心血管癥狀或精神癥狀等，長期服用后往往出現運動障礙，如“開－關”現象，劑末不能運動和“耗盡”效應等，使得L－多巴在臨床應用中受到一定的限制。
　　（２）多巴增強劑：①腦外多巴脫羧酶抑制劑（DopaDCI）：DopaDCI不易透過血腦屏障，當應用小劑量時只抑制L－多巴的脫羧作用，使更多的L－多巴進入腦內轉化成DA。臨床應用時主張同時服VitB6，以促進L－多巴在腦內脫羧轉化成DA。目前臨床上應用的DopaDCI有兩類：R04－4602（Benserazide芐絲肼）：臨床上常用的美多巴（Madopar）系R04－4602與L－多巴按1∶4的比例合制而成。一般有兩種含量：125mg（含R04－460425mg及L－多巴100mg）供開始治療用；250mg（含R04－460250mg及L－多巴200mg）供維持治療用。其臨床效果較單用L－多巴顯著，副作用也輕。Mk－486（Carbidopa卡比多巴）（５）：其作用與R04－4602相似。臨床上常將Mk－486與L－多巴按1∶10或1∶4混合成Sinemet（信尼麥）。Sinemet有三種劑量，分別是10／100、25／250及25／100。每日最大量勿超過25／2503～4片。PopaDCI的臨床應用對減少L－多巴的用量，減輕其副作用，增強其療效起了很大的作用，但長期應用仍不可避免地出現運動波動等癥狀。現已發現除了由于PD病情進展而使腦內貯存和釋放DA的能力下降以外，中樞及外周多巴血藥濃度不穩是導致PD患者運動癥狀波動的主要原因。為此國外研制出具有緩釋功能的美多巴HBS及信尼麥控釋劑（SinemetCR），它可有效地控制血藥濃度，從而減少運動波動的發生。

　　②復方多巴：Madopar－HBS（MadoparHydrodynamicallyBalancedSys-tem美多巴流體動力學平衡系統）：Madopa－HBS是芐絲肼及L－多巴合成的膠囊。吞服后在胃中形成粘液樣小體，藥物通過覆蓋在表面的水合層向外釋放，與美多巴相比較，Madopar－HBS所致的運動波動及“劑末”現象減少。因它可保持較穩定的血藥濃度，但它的生物利用度低。因此，要想得到有效的血藥濃度，就需要增加L－多巴，所以，在用此藥治療PD的初期可以和美多巴合用，以盡快達到有效濃度。信尼麥控釋劑（SinemetCR）（８）：共有五種SinemetCR，但目前應用臨床的只有SinemetCR－4，它是由Mk－48650mg和L－多巴200mg組成的聚合體，它可較長時間地保持穩定的血藥濃度，作用明顯優于傳統的Sinemet，延緩L－多巴并發癥的發生，可明顯改善“開－關”現象。雖然，復方多巴緩釋劑可減少運動波動，但它在腸道吸收和透過血腦屏障方面受到諸多因素的干擾，如在胃中其它氨基酸與之競爭吸收結合位點等，使血藥濃度難以控制。為此，有人提出采用腸道直接給藥的方法，將一體外滴注泵接入空腸，根據患者的血藥濃度及療效調節用量，此法在試驗階段。

　　③多巴胺能受體激動劑（DARA）：此劑不需經過代謝而直接作用于DA受體。共有兩類藥物：麥角胺堿類：（a）溴隱亭（CB）：是一種麥角生物堿衍生物，它具有DA樣作用，能選擇性地作用于D2受體的突觸后膜，使其對DA的敏感性增加，從而在不增加DA的基礎上，提高中樞DA的活性。溴隱亭與L－多巴合用，可增強L－多巴的療效，減少L－多巴的副作用。當L－多巴無效或療效減退時可單用或與復方多巴合用，其療效顯著。副作用有直立性低血壓，胃腸道癥狀等。缺點是對肝臟有毒性作用。（c）Pergolide：是一種半合成的麥角膺堿；可直接作用于D1和D2受體。其療效比溴隱亭及Lergotrile均強。（d）Lisuride：也是一種半合成的麥角膺堿，與前三種麥角堿類藥物相比，它對紋狀體突觸后膜的D2受體有更強的親合力。口服吸收效果較好，血藥濃度可很快達到峰值。臨床上多用于L－多巴療效減退或“開－關”現象及癥狀波動。對輕中度及進展性PD療效較好，有效率70％。副作用與L－多巴相似。

　　從實驗研究看，作用比溴隱亭強，但有待臨床證實。阿樸嗎啡類：（a）阿樸嗎啡（Apomor-phine，AMP）：其結構類似DA可直接刺激紋狀體多巴胺受體釋放DA。由于AMP能導致氮質血癥、劇烈的惡心、嘔吐及體位性低血壓等，使其臨床應用受到限制。后來發現口服多巴胺拮抗劑哌雙咪酮（Dompori-done）可抑制其副作用的發生，才使AMP廣泛應用于臨床。此藥見效快，但作用持續時間短暫。目前國外多用皮下注射的方法治療PD，為了延長其作用時間，有人用微量泵進行腹壁皮下連續注射，對控制PD的運動波動有明顯的效果，尤其對L－多巴所致的“開－關”現象效果顯著，可減少“關”期，延長“開”期，并可減少L－多巴的用量。但反復皮下注射易引起許多不良反應，因此，難以推廣應用。（b）N－丙基去甲阿樸嗎啡（PNA）：是AMP的衍生物，治療時用量比AMP少，對L－多巴所致的副作用療效較好，但用藥時間長療效則減低，副作用與AMP相同。總之，DARA是治療PD的有效藥物，它與復方多巴合用可增強療效，減少副作用。新近有人提出DARA對黑質神經元有保護作用，可用于PD的保護性治療，因此，DARA的作用成為研究的熱點。目前國外正在研究開發新的品種，如長效DARA，選擇性地對D1、D2刺激的DARA等。

　　（3）單胺氧化酶（MAO）抑制劑：MAO是分布于線粒體膜上的一種蛋白質，依其生物化學特性分為A、B兩種，它具有使多巴胺脫羧降解的作用。現已證實，隨著年齡的增長，MAO－B的活性增強。所以應用MAO－B抑制劑，可增加神經元內DA的含量，其中丙炔苯丙胺是目前研究較多的藥物，它可選擇性地抑制紋狀體中MAO－B，從而抑制了紋狀體中DA的降解，并能抑制中樞神經元對DA的再攝取，使腦內DA的含量增加，而產生治療PD的作用。一般劑量小于20mg／日。丙炔苯丙胺首先作為L－多巴治療PD的輔助性藥物，后進一步研究發現它除對PD有一定的治療作用外，還可使L－多巴的癥狀波動減少。從而延緩PD的自然進展。

　　1.3 作用于其它系統的治療PD藥物：（1）兒茶酚－O－甲基轉移酶（COMT）抑制劑：COMT可催化神經元外的DA降解產生3－O－甲基多巴（OMD）。它廣泛地分布于外周組織如腸、肝臟等及腦內，現已發現服用L－多巴的患者，可產生大量的OMD，盡管還不知OMD本身對PD有無影響，但當腦外OMD含量過高時，可減弱L－多巴的功效。所以應用COMT抑制劑可增強L－多巴的生物利用度并延長其半衰期。近幾年研究開發的OR－462和OR－611可抑制外周的COMT，同時OR－611還可抑制腦內的COMT。有人認為將COMT抑制劑與MAO－B抑制劑合用可維持恒定的L－多巴血藥432GuangxiMedicalJournal，Apr．1999，Vol.21，No.2濃度。（2）興奮性氨基酸（EAA）受體抑制劑：近年來，許多研究顯示興奮性氨基酸的毒性作用對PD的發生過程有一定的影響。現已證實腦內存在有五種EAA受體，其中以N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）與PD的神經元變性最為密切。有人曾提出“弱毒性學說”來解釋NMDA介導的EAA神經毒性作用。近來發現，抗膽堿能藥物，金剛烷胺及美金剛胺等具有微弱的拮抗NMDA作用，但它們為非特異性拮抗，故臨床應用效果不佳，且副作用多。研究開發具有特異性拮抗NMDA受體的藥物是治療PD的發展方向。

　　2 手術療法
　　2.1 立體導向手術：選擇病例的癥狀限于一側或一側較重者，如藥物治療無效，可考慮作此手術，破壞丘腦腹外側核、丘腦底核或豆狀袢等結構，以減輕對側肢體的震顫，但手術后可能復發。
　　2.2　腦移植：1984年起采用自身腎上腺髓質或胎兒的黑質（甚或頸交感神經節）移植于患者的尾核，指望移植物能在尾核存活，并長期釋放DA，使PD癥狀緩解，其療效有待繼續觀察研究。　　綜上所述，目前治療PD主要應用多巴胺替代療法，若同時與小劑量DARA合用，可增強療效，減少副作用，DARA可單用。現國外研制出長效DARA等新藥，展示治療PD前景廣闊。
　　3 結語
　　當今，帕金森病的治療，主要是應用藥物治療，早期輕型PD可應用抗膽堿能藥物，如安坦等。中重型PD應用多巴胺能系統的藥物，如美多巴、息寧控釋片、或溴隱亭、金剛烷胺等。手術治療很少應用。

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