帕金森病的發病機制

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2012/3/27 10:29:00

    帕金森病(parkinson disease，PD)是中樞神經系統常見的一種變性疾病，中老年發病，起病緩慢，慢性進行性發展，以靜止性震顫、肌強直、姿勢異常和運動減少為主要表現。主要病變在黑質致密帶，可累及藍斑、迷走神經背核等。盡管病理改變位置明確、局限，但帕金森病的病因及發病機制目前仍不明確，本文就PD發病機制的進展作一綜述。

    1遺傳因素

    1.1PD致病基因的研究

    在對家族性PD相關基因的研究中，已經發現10個染色體位點以孟德爾遺傳方式與PD連鎖，分別命名為PARK110。其中5個涉及常染色體顯性遺傳，4個以常染色體隱性遺傳方式傳遞，另外1個可能與晚發性散發PD有關。此外，以下位點的克隆也進一步確認了基因異常在家族性PD發病中的作用。Polymeropolous 等首次成功地將一個意大利PD家系的致病基因定位于4q2123。進一步的研究中，僅有G88C、G209A兩個錯義突變Ala53Thr和Ala30Pro)被確認。研究發現：突變的αsynuclein 基因即為致病基因，可能有利于形成淀粉樣纖維結構，參與Lewy小體形成。其他的種族和PD家系中未發現αsynuclein的突變［12］。UCHL1基因于1987年被克隆，定位于4p14染色體，常染色體顯性遺傳的一種基因。目前，僅發現一個來自德國的PD家系的姐弟兩人的單個突變(I93M)。有研究對11個常染色體顯性遺傳PD家系進行了UCHL1的整個編碼區測序，發現了3 號外顯子區S18Y多態性。隨后的研究也證實S18Y多態性與PD發病呈負相關［3］。Parkin基因異常首先在日本的常染色體隱性遺傳的青少年型家族性PD(ARJP)家系中被發現。parkin基因的突變頻率隨著發病年齡的增加明顯下降；而parkin相關性PD在全世界范圍的廣泛分布，也說明parkin基因突變對PD發病機制方面的重要作用［45］。

    1.2PD易感基因的研究

    目前，多數認為PD散發病例是在遺傳易感性和環境雙重作用的結果。現已發現多種易感基因，如羥化缺陷相關基因(異哇胍4羥化酶，CYP2D6)、氧化應激過度相關基因（CYP2E1、單胺氧化酶B、超氧化物歧化酶）、芳香胺的解毒障礙相關基因（N乙酰轉移酶，NAT）等。這些易感基因的功能改變，將通過影響氧化應激及芳香胺類和肼類物質的代謝等途徑，使PD的發病增加［78］。

    1.3線粒體DNA與PD

    PD患者黑質和血小板線粒體復合物Ⅰ活力下降，動物實驗證實MPTP的毒性作用機制是MPP+ 選擇性地抑制了黑質細胞線粒體呼吸鏈中復合物Ⅰ的活性，ATP合成障礙，最終導致細胞變性死亡。因此研究者一直重視線粒體功能與PD關系的研究。線粒體復合物Ⅰ由核DNA(nDNA)和線粒體DNA(mtDNA) 共同編碼。有研究表明mtDNA異常參與引起PD患者線粒體復合物Ⅰ活力下降。但是研究沒能證實PD 患者mtDNA異常，流行病學資料表明PD患者無明顯性別差異，因此即使mtDNA參與PD發病機制，也不是主要因素。

    1.4其它遺傳因素

    遺傳因素致病除基因機制外，還包括表觀遺傳機制。目前對表觀遺傳學與PD發病機制的關系的認識還不夠深入，但是已有的研究提示表觀遺傳學的改變，可能通過影響多巴胺合成基因的轉錄調控、或者通過影響細胞凋亡，而影響PD疾病的進展。而表觀遺傳改變和基因改變的主要區別在于，表觀遺傳改變是可逆的，能被治療劑所逆轉。因此表觀遺傳學的研究，可能為控制PD提供參考。

    2環境因素

    除遺傳因素外，環境因素也是帕金森病發病機制研究的另一焦點。美國學者發現吸毒者誤用1甲基4苯基1,2,3,6四氫吡啶(1methyl4phenyl1,2,3,6tetrahydropyridine,MPTP)后，其行為癥狀、生化改變、藥物治療反應和某些病理變化與原發性PD病人的改變十分相似，而且，接觸MPTP 后黑質DA 能神經元會呈現漸進性損毀，由此可能也會表現出與PD臨床癥狀相類似的發展，但在病理上未發現典型的lewy小體。MPTP本身不具有毒性作用，其神經毒機制為：MPTP經單胺氧化酶B (MAOB)催化轉變為1甲基4苯基吡啶離子(1methyl4phenylpyridinium，MPP+)后，MPP+經DA重攝取途徑聚積在DA能神經元內，再經主動運輸進入線粒體。在線粒體內，選擇性地抑制呼吸鏈中NADHCoQ還原酶(復合物I) 的活性，干擾ATP的合成；MPP+也可以導致復合物I失電子，使其產生過氧化物，通過產生的大量自由基，導致DA 能神經元變性死亡。隨著MPTP 引起的PD病例的研究，提出環境因素與PD發病機制有關的學說。與MPP+結構相似的百草枯，以及其他吡啶類物質，均具有與MPTP 相似的神經毒作用。其他與PD 有關的環境因素是興奮性毒素、錳塵和一氧化碳等。

    3興奮性毒性

    在PD動物模型中，發現丘腦底核谷氨酸能神經元放電增加，從而提出了興奮性神經毒作用可能參與PD的發病機制。如興奮性氨基酸(EAA)釋放過多或滅活機制受損將對神經細胞有毒性作用。在EAA 的受體中，N甲基D天門冬氨酸(NMDA)受體介導的興奮性神經毒作用與DA能神經元變性有關。生理情況下，紋狀體神經元的活動是由黑質DA能神經元的抑制及大腦皮層Glu能神經元的興奮相制約完成的，由于PD黑質紋狀體DA能神經元缺失，造成Glu能神經元的興奮性活動增強。NMDA受體活化后，引起了廣泛的鈣離子內流并在線粒體內快速堆積，導致線粒體功能喪失。NMDA受體的興奮還可增加一氧化氮合成酶的活性，使一氧化氮合成增加，產生神經細胞的毒性作用。

    4鈣的細胞毒作用

    維生素D依賴性鈣結合蛋白(CalbindinD28 K)廣泛分布在中樞神經系統，通過激活鈣/鎂ATP酶的活性，充當神經細胞內鈣緩沖劑的作用。神經細胞內游離鈣濃度增高可導致神經細胞變性，因此鈣結合蛋白通過降低游離鈣的濃度，達到神經保護作用。Iacopino等報道PD病人黑質鈣結合蛋白D28 K含量及其基因表達較正常明顯降低，由于基因表達降低和鈣結合蛋白含量減少造成細胞內的鈣緩沖失去平衡，導致鈣離子介導的細胞毒作用，從而加重PD病人黑質神經元的死亡。

    5氧化應激過度

    自由基的氧化應激作用在帕金森病發病中的作用倍受關注，從而使氧化應激學說成為PD發病機制中最為認可的學說。自由基可使不飽和脂肪酸發生脂質過氧化(LPO)，后者對蛋白質和DNA產生氧化損傷，導致細胞變性死亡。在正常情況下，機體存在自由基清除系統，在腦內主要有谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPX)、超氧化物歧化酶(SOD)等，從而確保機體免遭自由基的損傷。在帕金森病病人中腦黑質內存在鐵離子濃度升高（約增高50%）、鐵蛋白含量降低、LPO濃度增高、GSH含量降低（約降低50%），由于鐵離子的濃度增高，具有結合游離鐵能力的鐵蛋白含量減少，使游離鐵更具增高。當GSH含量明顯降低，不能有效地清除過氧化氫，在高濃度鐵離子存在的條件下，啟動LPO，產生自由基損傷作用。PD患者的黑質線粒體呼吸鏈中復合物I活性減低約32%～38%，使黑質細胞對自由基損傷的敏感性增強，導致黑質細胞變性死亡。

    6細胞凋亡

    研究發現了不少PD的細胞凋亡證據，認為PD與多巴胺神經元凋亡過度發生有關。通過對帕金森病患者與對照組的黑質多巴胺神經元作凋亡形態學、生化特征檢測，發現PD患者腦內有5%多巴胺神經元存在細胞凋亡特征性組織病理變化，認為細胞凋亡是PD患者中多巴胺神經元變性的基本步驟，細胞凋亡可能是PD黑質神經元變性的原因。有研究表明，許多基因及其產物均能影響多巴胺神經元的凋亡，通過多種機制均參與細胞凋亡過程［8］。

    7線粒體的損傷

    尸檢研究發現，散發性PD患者的黑質致密部存在線粒體呼吸鏈中的復合體Ⅰ活性下降。與MPTP相似的環境因素，之所以能夠導致PD病，已經證實和線粒體的呼吸鏈中NADHCoQ還原酶(復合物I)的活性下降有關。而DJ1基因( PARK7)和激酶1基因( P INK1)這兩個家族性致病基因，再一次證實了線粒體功能障礙在PD發病中的重要性。最近的研究發現，正常情況下DJ1部分位于線粒體，而線粒體復合體I活性抑制所誘導的氧化應激則增加了DJ1在線粒體上的分布，從而抵抗線粒體依賴性的細胞死亡。

    8多巴胺轉運體和囊泡轉運體

    近幾年，研究者逐漸認識到多巴胺轉運體(dopamine transporter，DAT)和囊泡轉運體(vesicular monoamine transporter，VMAT2)在PD發病中的作用。正常狀態下，DAT位于神經元的細胞膜上，它可以將毒性物質轉運到胞漿中從而對神經元構成損害；而VMAT2可以將位于胞漿中的這些毒性物質轉運入囊泡中進而減少這些物質的毒性作用。兩者相互配合來調節位于胞漿和囊泡中毒性物質的濃度。實驗發現在DAT過表達的轉基因小鼠，對MPTP毒性的易感性增高。而在通過基因敲除技術建立的只能表達半數的DAT的小鼠中，相同劑量的MPTP對其體內DA能神經元的毒性作用卻下降了一半。將VMAT2的兩個拷貝基因完全敲除，小鼠在出生后數天便死亡。只敲除單拷貝的基因并表達正常水平半數的VMAT2蛋白的小鼠能夠存活，但用MPTP誘導的DA能神經元死亡的數量卻增加了一倍。說明DAT和VMAT2的表達水平與DA神經元的死亡有直接的關系［9］。

    9免疫學異常

    此外，PD發生后，細胞免疫、體液免疫的變化；小膠質細胞、星形膠質細胞活性的改變，以及各種細胞因子水平的變化，均可導致PD嚴重程度的變化。研究也證實，使用抗炎類藥物，可能對黑質多巴胺神經元有保護作用。因此,以抑制炎癥/免疫反應為作用靶點藥物的研究有望為PD的治療提供一種新的有效手段［10］。

    雖然已在從多方面認識PD，但其病因目前仍不清楚，有多種關于發病機制的學說。目前比較認可的觀點是：個體的易感性(遺傳因素)是發病的基礎；環境毒物是其誘因；興奮性毒性損害、鈣的細胞毒作用、氧化應激過度、免疫學異常是其過程；線粒體復合物I 功能異常是其最終途徑；而黑質DA 能神經元變性、死亡是其結果。隨著研究的不斷深入，PD發病機制將逐漸明確，為防治PD奠定基礎。

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