國產長效干擾素“派格賓”的安全性

　　長效干擾素是治療慢乙肝等的重要抗病毒藥物，為了讓更多的患者能夠接受長效干擾素治療，近年來，我國研究者在長效干擾素的研發方面做出了持續努力。在7月22日召開的中華醫學會第十四次全國感染病學術會議的一場專題會上，北京協和醫院臨床藥理研究中心江驥教授介紹了我國第一個國產長效干擾素——Y型40kD聚乙二醇（PEG）化重組人干擾素α2b（派格賓）的Ⅰ期臨床研究的結果，肯定了Y型PEG化重組人干擾素α2b的安全性及有效性。現整理報告內容呈現給讀者。

　　為了明確Y型PEG化重組人干擾素α2b的安全性、耐受性及初步藥效學特點，江教授設計了一項單中心、隨機、雙盲的Ⅰ期臨床研究，共納入45例健康受試者（男女各半），給藥方法采用單次給藥劑量漸升法（SAD）。江教授總結了這一研究的創新點：采用更新的方案設計及更先進的Ⅰ期臨床研究理念即強化Ⅰ 期臨床研究（intensive Phase Ⅰ），即用陽性藥物做對照，同時應用分子標志物預測了試驗藥物療效。

　　研究主要結果如下。

　　Y型PEG化重組人干擾素α2b的安全性評價

　　研究結果顯示，干擾素的固有不良反應是Y型PEG化重組人干擾素α2b最常見的不良反應，包括發熱引發的全身癥狀和口腔炎、惡心嘔吐等消化道反應及外周血中性粒細胞（ANC）下降。

　　在最高耐受劑量（MTD）的探索中，Y型PEG化重組人干擾素α2b 270 μg組5例（5/9）出現≥Ⅱ度不良反應，包括3例Ⅱ度ANC或淋巴細胞降低，2例Ⅲ度ANC下降（＜750/μl）。盡管270 μg劑量組未達到方案規定的MTD[出現研究設計的劑量限制性毒性（DLT）]，但后續分析顯示，試驗藥物的藥效學（PD）指標達到了　　對照藥物標準劑量的PD指標水平，根據試驗藥物Y 型PEG 化重組人干擾素α2b擬用適應證慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的治療指南要求，試驗停止劑量爬坡，將270 μg 暫定為試驗藥物Y 型PEG化重組人干擾素α2b 的MTD。

　　Y型PEG化重組人干擾素α2b的藥效學初步評價

　　在分析安全性的同時，研究還對Y型PEG化重組人干擾素α2b的藥代學（PK）/PD進行了初步分析， 以PEG IFNα-2a（4kD）作陽性對照藥。PK分析結果顯示，Y 型PEG化重組人干擾素α2b與陽性藥的達峰時間（Tmax）、半衰期相似，但表觀分布容積和清除率大于陽性藥，而暴露量[血藥峰濃度（Cmax）與藥時曲線下面積（AUC）]低于陽性藥。有趣的是，雖試驗藥暴露量低于陽性對照藥，但在下文提到的PD分析中并未表現出相同趨勢。

　　在PD分析的3 種生物標志物指標中，研究發現，新喋呤的濃度變化呈現出明顯的劑量藥效關系。新喋呤的水平變化提示，Y型PEG化重組人干擾素α2b 45 μg 和90 μg的療效與PEG IFNα-2a180 μg相似，Y型PEG化重組人干擾素180 μg 較PEG IFNα-2a 180 μg 可能具有更樂觀的療效。

　　與新喋呤不同，另外兩個PD指標2,5-寡腺苷酸合成酶（OAS）與β2微球蛋白的水平在試驗藥各劑量組和陽性藥組均相似，在本試驗的劑量下未顯示明確的劑量相關性。

　　以上結果充分驗證了Y 型PEG 化重組人干擾素α2b 設計的初衷，40kD PEG修飾保證了血藥濃度持久平穩，一周一次給藥頻率。

　　本場會議主席北京大學第一醫院王貴強教授和浙江大學附屬第一醫院盛吉芳教授指出，雖然Y型PEG化重組人干擾素α2b是國產長效干擾素，但并不是進口藥物的仿制品，Y型40kD PEG修飾使其具有半衰期長、血藥濃度平穩、表觀分布容積低等良好的PK特征，同時通過更大程度地保留干擾素生物活性，這一藥物在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中都表現出了良好的效果與安全性。在本次感染病學術年會上，多位專家在報告中指出，病毒性肝炎的治愈可能更加依賴于具有免疫調節作用的藥物，因此，長效干擾素在慢乙肝等的治療中具有非常重要的地位。相信這一國產創新藥物，在“精準治療”理念指導下，能夠使更多慢乙肝患者實現更高的治療目標，甚至臨床治愈，從而在整體上為我國慢乙肝和慢丙肝的治療貢獻力量，進一步降低乙丙肝相關肝硬化、肝癌發生率。（寒林整理）

　　資料來源：（梁毅，《中國醫學論壇報》2016.7.28）

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