Science：利用DART方法運(yùn)送藥物到特定的神經(jīng)元 有望治療帕金森病

　　生物材料工程師開發(fā)出一種方法將藥物運(yùn)送給大腦中的特定類型的神經(jīng)元，從而提供一種研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的前所未有的能力，同時(shí)也有望更加針對(duì)性地治療這些疾病。

　　藥物是研究神經(jīng)元之間連接的工具，而且繼續(xù)成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主流療法。但是在這兩種情形下，一種主要的不足之處在于藥物影響所有類型的神經(jīng)元，這就使得研究突觸中的細(xì)胞受體如何在完整的大腦中發(fā)揮作用和對(duì)它們的操作如何能夠?qū)е屡R床益處和副作用復(fù)雜化。突觸是神經(jīng)元之間在功能上發(fā)生聯(lián)系的部位，也是信息傳遞的關(guān)鍵部位。

　　一種被稱作DART（Drugs Acutely Restricted by Tethering）的新方法可能克服了這些限制。DART是由來自美國(guó)杜克大學(xué)和霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究人員開發(fā)出來的。它首次讓研究人員有機(jī)會(huì)測(cè)試當(dāng)一種藥物專門靶向一種細(xì)胞類型時(shí)會(huì)發(fā)生什么。

　　在首次研究中，DART揭示出帕金森病模式小鼠中的行動(dòng)困難如何由AMPA受體（AMPA receptor, AMPAR）控制。AMPAR是一種突觸蛋白，能夠讓神經(jīng)元接受大腦中其他神經(jīng)元快速傳來的信號(hào)。這些結(jié)果揭示出為何近期一種AMPAR阻斷藥物的臨床試驗(yàn)失敗了，并且提供一種新方法使用這種藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2017年4月7日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Deconstructing behavioral neuropharmacology with cellular specificity”。

　　論文通信作者、杜克大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程助理教授Michael Tadross說，“這項(xiàng)研究標(biāo)志著行為神經(jīng)藥理學(xué)的一個(gè)重大里程碑。我們?cè)谘芯颗两鹕�病模式小鼠中獲得的新認(rèn)識(shí)是出于意料之外的，而且利用任何之前的方法是不可能獲得的。”

　　DART的工作機(jī)制是對(duì)一種特定類型的細(xì)胞進(jìn)行基因編程，使之表達(dá)來自細(xì)菌的一種惰性的酶HaloTag。這種酶除了表達(dá)在細(xì)胞表面上什么事情都不會(huì)做。這并沒有什么問題，然而，當(dāng)研究人員注射一種AMPAR阻斷藥物時(shí)，事情就不一樣了：HaloTag捕獲這種藥物并將它附著在特定細(xì)胞的表面上。

　　研究人員注射如此低劑量的藥物以至于它不會(huì)影響其他的細(xì)胞。不過，鑒于這種運(yùn)送如此高效，這種藥物被酶HaloTag標(biāo)記的細(xì)胞表面所捕獲，并且經(jīng)過幾分鐘的堆積，它的濃度比其他任何地方高100～1000倍。

　　在利用帕金森病模式小鼠開展的實(shí)驗(yàn)中，Tadross和同事們將這種HaloTag附著到在基底神經(jīng)節(jié)（大腦中復(fù)雜運(yùn)動(dòng)控制的區(qū)域）中發(fā)現(xiàn)的兩種神經(jīng)元上。一種神經(jīng)元是D1神經(jīng)元，被認(rèn)為發(fā)送“運(yùn)動(dòng)”指令。另一種神經(jīng)元是D2神經(jīng)元，被認(rèn)為發(fā)揮著相反的作用，提供阻止運(yùn)動(dòng)的指令。

　　利用DART方法，Tadross將一種AMPAR阻斷藥物僅運(yùn)送到D1神經(jīng)元、僅運(yùn)送到D2神經(jīng)元，或者同時(shí)運(yùn)送到D1神經(jīng)元和D2神經(jīng)元。當(dāng)同時(shí)運(yùn)送到這兩種神經(jīng)元時(shí)，這種藥物僅改善運(yùn)動(dòng)功能障礙的幾種因素中的一種，這真實(shí)反映了最近的一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)取得的乏善可陳的結(jié)果。Tadross團(tuán)隊(duì)隨后發(fā)現(xiàn)將這種藥物僅運(yùn)送到D1神經(jīng)元中不會(huì)產(chǎn)生任何效果。然而，令人吃驚的是，當(dāng)將這種藥物僅運(yùn)送到D2神經(jīng)元中時(shí)，這些帕金森病模式小鼠的運(yùn)動(dòng)變得更加頻繁和更加快速，換言之，更加接近于正常小鼠。

　　盡管這種藥物阻止神經(jīng)元接受某些傳來的信號(hào)，但是它并不完全關(guān)閉這些神經(jīng)元。這種細(xì)微差別對(duì)一小群具有兩種突出放電形式的D2神經(jīng)元是特別重要的。利用DART方法，運(yùn)動(dòng)功能障礙的這些因素能夠獨(dú)自地加以操縱，從而提供首個(gè)證據(jù)證實(shí)帕金森病的運(yùn)動(dòng)功能障礙是由D2神經(jīng)元中基于AMPAR的放電因素引起的。Tadross說，利用之前的完全關(guān)閉神經(jīng)元的細(xì)胞特異性方法是不能夠發(fā)現(xiàn)這種細(xì)微差別的。

　　Tadross說，“在我們首次使用DART中，我們針對(duì)帕金森病中的神經(jīng)回路功能障礙的突觸基礎(chǔ)已獲得新的認(rèn)識(shí)。我們發(fā)現(xiàn)靶向特定神經(jīng)元表面上的特定受體能夠?qū)е嘛@著的病情改善。”

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