帕金森病藥物治療研究進展

 

作者：張如意　李林 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院　北京老年醫(yī)療中心

 

一、概述
　　帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又名震顫麻痹，1817年由James Parkinson首先報道。它是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)變性疾病。以運動減少、肌張力增強和震顫為主要癥狀。祖國醫(yī)學(xué)論述帕金森之震顫、運動遲緩的記載可追溯到《內(nèi)經(jīng)》時期。孫思邈在《千金要方》中描述了該病的典型癥狀：“積年八風(fēng)五痙，……不能轉(zhuǎn)側(cè)，行步跛僻，不能收攝。”《素問.至真要大論》有云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”、“諸暴強直，皆屬于肝”；王肯堂《證治準強》上的論述更為詳細：“顫，搖也，振，動也；筋脈約束不住而不能任持，風(fēng)之象也。”認為此病屬于風(fēng)象，與肝有關(guān)。

　　本病基本上屬于中、老年人的疾患；其發(fā)病率隨著年齡而上升；60歲以上人群的患病率為1%。帕金森病起病十分緩慢，常先有運動癥狀，如震顫，兩側(cè)可不對稱。其后，部分病人出現(xiàn)精神癥狀，如情緒抑郁、癡呆、人格改變等。未經(jīng)治療者存活時間為1～30年，以8～10年為多。帕金森病的主要病變以選擇性腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元喪失，紋狀體多巴胺含量顯著減少以及黑質(zhì)和藍斑存在Lewy小體為其顯著特點。其病因迄今不完全清楚，目前，大多數(shù)學(xué)者認為在帕金森發(fā)病中，環(huán)境與遺傳因素都發(fā)揮重要的作用。

　　目前，對于帕金森病的治療手段不斷發(fā)展，分為藥物治療、基因治療、康復(fù)治療、外科治療等。1967年，臨床研究表明口服左旋多巴可以改善帕金森病的臨床癥狀，確立了其在帕金森病治療中的地位[1]，至今，左旋多巴仍是治療帕金森病的最有效藥物。但這類制劑具有較大的副作用，應(yīng)用數(shù)年后，其療效減弱，出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象等[2]。近年來，更有實驗表明，左旋多巴可能具有一定的神經(jīng)毒作用，加速殘存多巴胺能神經(jīng)元的死亡[3-4]。對于此病的外科治療包括損毀手術(shù)、腦深部刺激和神經(jīng)移植等。治療靶點集中于丘腦和蒼白球。但其治療費用昂貴，遠期療效也有待進一步的觀察，因此，探尋新的治療方法仍十分必要。

　　

二、藥物治療

　　帕金森病患者由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性丟失，紋狀體多巴胺含量顯著降低，補充多巴胺可起到替代治療的效果。

　　(一)左旋多巴

　　60年代開始的左旋多巴替代療法到目前為止一直是治療帕金森最基本的方法。左旋多巴本身無藥理活性，可轉(zhuǎn)化為多巴胺或去甲腎上腺素后發(fā)揮作用。空腹口服后0.5-2小時，血藥濃度達峰值。血漿t1/2為1-3小時。吸收后95%以上被外周組織中的脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺而對PD沒有治療作用。僅不足1%主動轉(zhuǎn)運至紋狀體內(nèi)發(fā)揮治療PD的作用。其代謝產(chǎn)物多經(jīng)腎排出，少量經(jīng)腸道排出。左旋多巴治療PD的總有效率為80%，對于病狀較輕或較年輕患者療效較好。作用較慢，一般連續(xù)服藥2-3周才見臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但作用維持時間久，且隨用藥時間延長而遞增。首先改善的是運動過緩和肌肉僵直的癥狀，其后為面部表情、步態(tài)、手指運動的靈活性等癥狀。不良反應(yīng)的產(chǎn)生主要是由于左旋多巴在外周脫羧產(chǎn)生多巴胺過多，以及其他代謝產(chǎn)物所致。隨著應(yīng)用時間的延長，其副作用日趨嚴重。這些不良反應(yīng)主要有:

　　①胃腸道反應(yīng)：左旋多巴及其代謝物直接刺激胃腸道。
　　②心血管反應(yīng)：直立性低血壓，眩暈，暈厥，心率失常。多巴胺激動心臟β受體所致。
　　③不自主異常運動：與劑量和療程有關(guān)。減少用藥量可減輕癥狀。可能與多巴胺受體超敏有關(guān)。
　　④開關(guān)現(xiàn)象：治療3-5年后的多動和不動交替出現(xiàn)。減少用藥量或合用MAO-B抑制劑可降低其發(fā)生。
　　⑤精神障礙：失眠、焦慮、幻覺等。可減少用藥量或合用中腦－邊緣系統(tǒng)阻斷劑氯氮平。

　　新近又有實驗表明，該類藥物不僅無法阻止黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的繼續(xù)變性，反而促進其程序化死亡[12]。還應(yīng)注意以下的藥物間的相互作用：

　　1)非特異性單胺氧化酶抑制藥可延緩多巴胺降解。可導(dǎo)致高血壓危象、心率失常等，應(yīng)提前2周停用此類藥物。
　　2)維生素B6為多巴脫羧酶的輔酶，提高左旋多巴在外周的代謝，降低其療效。
　　3)吩噻嗪類、丁酰苯類及利血平可阻斷多巴胺受體或阻礙紋狀體神經(jīng)元對多巴胺的攝取和貯存。
　　4)抗膽堿藥與左旋多巴有協(xié)同作用，但劑量過大會延緩胃排空，減少其吸收。
　　5)苯妥英鈉：可直接、競爭性的抑制多巴胺的作用。

　　(二)多巴胺受體激動藥

　　如溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)和吡貝地爾(piribedil)等。這類藥物不受黑質(zhì)細胞持續(xù)減少的影響，可以選擇性的作用于特異的多巴胺受體，理論上還能減少自由基的產(chǎn)生。

　　1、溴隱亭

　　隱亭口服后腸道吸收迅速但不完全，僅30%，有明顯的首過效應(yīng)。口服后60分鐘顯效，1-2小時后血藥濃度達高峰，t1/2約3小時。經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物大部分由膽道排出，尿中有其代謝物2-溴麥角酸，2-溴異麥角酸。溴隱亭治療PD，對肌張力增強和運動遲緩的療效教震顫為佳，主要為輔助左旋多巴控制過度“開關(guān)”現(xiàn)象和不自主運動現(xiàn)象。或用于左旋多巴療效不佳的患者。早期與左旋多巴/卡比多巴合用可減少左旋多巴引起的運動障礙或運動波動的發(fā)生。重癥患者或較晚期病例加用溴隱亭可直接激動D2受體，提高療效。其不良反應(yīng)與左旋多巴近似。主要有胃腸道反應(yīng)：初期出現(xiàn)惡心、嘔吐等。心血管反應(yīng)：頭暈和直立性低血壓。可有“首劑現(xiàn)象”，引起心、血管性虛脫。精神癥狀：幻視、幻聽，精神混亂等。有以下的藥物間相互作用：

　　1)忌與降壓藥合用。
　　2)不能與口服避孕藥合用。
　　3)利血平、吩噻嗪類和丁酰苯類藥物可拮抗溴隱亭的多巴胺受體激動作用。

　　2、培高利特

　　多巴胺D1、D2受體激動藥。為長效、強效擬多巴胺藥，強度為溴隱亭的10-100倍。口服后吸收迅速，1-2小時血藥濃度達峰值，血漿蛋白結(jié)合率約90%。96小時后血漿中尚可測到該藥，口服后7日完全消失。代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎和腸道排出，約5%經(jīng)乳腺排出。常作為輔助藥與左旋多巴或外周脫羧酶抑制劑合用。與左旋多巴合用可改善震顫。睡前服藥可改善晨起肌緊張癥。對出現(xiàn)“開關(guān)”現(xiàn)象的病人，可延長開的時間。其不良反應(yīng)常見有幻覺和精神混亂。部分患者有惡心、嘔吐、直立性低血壓、肝功異常等。過量中毒則出現(xiàn)心絞痛復(fù)發(fā)，下肢紅斑性肢痛病。

　　3、其他多巴胺受體激動劑

　　麥角卡林：長效麥角堿類多巴胺D2受體激動劑。與左旋多巴合用可減輕運動波動癥狀、“關(guān)”期肌肉張力障礙和減少左旋多巴的用量。

　　羅普尼羅和普拉克索：均為非麥角類選擇性多巴胺D2受體激動劑，對D1幾乎無活性。起效快，較少引起腸道紊亂。但有偶發(fā)的“睡眠發(fā)作”。

　　多巴胺釋放促進藥：此類藥物可以促進多巴胺的合成和釋放。

　　金剛烷胺(amantadine)：易于從胃腸道吸收。口服后1-4小時血藥濃度達峰值，t1/2為10-28小時。藥物90%以上以原形由腎臟排出，少量通過乳腺排泄。具有以下藥理作用：降低左旋多巴在外周的降解，促其進入腦循環(huán)；促使殘存的多巴胺能神經(jīng)元合成釋放多巴胺；抑制多巴胺的再攝取；直接激動多巴胺受體；它是NMDA受體復(fù)合物陽離子通道阻滯藥。可阻斷由M膽堿受體及代謝型谷氨酸受體激動藥激活的NMDA調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化的作用，從而減少乙酰膽堿釋放，間接拮抗膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)傳導(dǎo)。對PD各種癥狀均能改善，對肌強直及運動障礙療效較好，對震顫療效較差。常與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)較少、輕、短暫且可逆。可有嗜睡、眩暈、食欲減退、直立性低血壓等。偶致驚厥。與抗膽堿藥合用可出現(xiàn)幻覺、精神錯亂、惡夢、昏睡、眩暈等；嚴重者可致驚厥或心律失常。

　　4、抗膽堿能制劑

　　由于PD病人紋狀體中DA含量降低，膽堿功能占優(yōu)勢，因而抗膽堿能藥物通過糾正DA與乙酰膽堿的失衡而起治療作用。如苯海索(Benhexol)、丙谷胺(proglumide)等。

　　苯海索：為中樞M－膽堿受體阻斷藥。易從胃腸道吸收。口服1小時有效，作用持續(xù)6-12小時。以原形及代謝物形式從腎臟排出。主要用于PD的對癥治療，對所有癥狀都有一定的緩解作用。不良反應(yīng)主要為其外周抗膽堿作用所致，如口干、散瞳、視力模糊、心率加快等。少數(shù)有精神障礙、幻覺、尿潴留等。

　　5、單胺氧化酶

　　B抑制劑，此類藥物可以阻斷自由基的生成及阻斷外源性神經(jīng)毒素MPTP轉(zhuǎn)化為MPP＋，還可以選擇性地抑制多巴胺(DA)降解成高香草酸(HVA)，增加多巴胺的蓄積。

　　司來吉蘭(Selegiline)：為高度選擇性MAO-B抑制劑。口服從胃腸道吸收迅速，易通過血腦屏障入腦。口服后1小時達血清峰濃度，t1/2平均為40小時。可減少紋狀體多巴胺的代謝，抑制突觸前膜對多巴胺的再攝取。通過抑制MAO-B使MPTP不能轉(zhuǎn)化為MPP＋，阻止MPTP誘發(fā)的試驗性PD。用于治療各階段的PD。單用對輕型者有效，與左旋多巴合用可明顯增強療效，出現(xiàn)“開關(guān)”現(xiàn)象及其他運動障礙者尤其適用。

　　6、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

　　此類藥物可以增加腦內(nèi)多巴胺濃度并減少多巴胺分解所產(chǎn)生的自由基，減少左旋多巴的用量。

　　托卡朋(Tolcapone)：為單胺氧化酶(COMT)抑制劑，可阻止左旋多巴甲基化，增強藥物療效。它在腦內(nèi)和外周血中均起作用，口服吸收迅速，t1/2為2-3小時，由肝臟代謝。多與左旋多巴合用，通過提高NE、DA的生物利用度，提高PD患者的認知功能。有利于克服劑末現(xiàn)象，增加“開”的時間。

　　恩他卡朋(entacapone)：在外周血與腦內(nèi)對COMT的抑制作用與劑量有關(guān)，小劑量只在外周血中起作用，且抑制作用為可逆的。藥物吸收迅速，tmax為45min，半衰期較托卡朋短，作用時間約為2小時。藥物作用與托卡朋相似。

　　7、抗氧化藥

　　尚處于臨床試用和動物試驗階段。應(yīng)用此類藥物的理論依據(jù)為在MPTP、6-OHDA及兒茶酚胺的自動氧化及其中間產(chǎn)物的形成過程中，DA能神經(jīng)元的自由基損傷學(xué)說。常用抗氧化物質(zhì)有非酶系統(tǒng)的自由基清除劑和存在于植物中的酶類抗氧化劑，例如維生素E、C，GSH、SOD等。

　　8、細胞保護劑

　　谷氨酸受體相關(guān)藥物：主要用于控制PD癥狀和神經(jīng)保護。

　　NMDA受體復(fù)合體Gly位點拮抗劑(R)-HA-966：對DA神經(jīng)元具有保護作用。但目前NMDA受體拮抗劑選擇性不高，副作用大，限制了它的臨床應(yīng)用。

　　9、雌激素

　　通過調(diào)節(jié)突觸前自身受體活性，參與調(diào)控DA能神經(jīng)元的電活動及DA的合成與釋放；通過增加大鼠紋狀體D1和D2受體密度，影響DA受體結(jié)合能力，增加突觸后膜DA的利用；通過影響DA的轉(zhuǎn)運，減少對神經(jīng)毒性物質(zhì)的重吸收，保護DA神經(jīng)元免于凋亡。它還可以抵抗氧自由基的毒性，并與神經(jīng)營養(yǎng)因子協(xié)同發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

　　10、其他輔助性藥物

　　1) 神經(jīng)節(jié)苷脂：能增加細胞攝取外源行DA的能力和對抗MPP＋致DA神經(jīng)細胞毒性及促進其修復(fù)作用。
　　2) 蛇毒酶：通過改善腦部尤其是基底節(jié)區(qū)的血供，明顯改善PD的癥狀。
　　3) 吡拉西坦：為GABA同類物，具有激活、保護和修復(fù)腦細胞的作用。
　　4) caspase抑制劑：增強小鼠對MPTP毒性的耐受。
　　5)鈣拮抗劑：通過抑制細胞凋亡起到神經(jīng)保護作用。

　　此外，動物實驗表明來源于膠質(zhì)細胞的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)能保護多巴胺神經(jīng)元。在PD病人飲食中應(yīng)包括豐富的水果和維生素，它們的抗氧化作用能夠減少自由基的生成，具有潛在的保護神經(jīng)細胞的作用。PD病人的康復(fù)治療也很重要，如平衡治療能防止患者跌傷。在治療的同時也應(yīng)重視病人的心理治療，幫助病人樹立良好的自信心，克服疾病帶來的抑郁情緒。中、晚期的病人可以考慮手術(shù)治療，但手術(shù)必須掌握嚴格的適應(yīng)證，不同的病人術(shù)式的選擇也有所不同。國內(nèi)從1998年開始，引進的微電極介導(dǎo)的立體定向術(shù)明顯提高了本病的臨床緩解率，減少了副作用，但也存在適應(yīng)證嚴格，費用昂貴等問題，遠期療效目前尚難下結(jié)論。

　　三、中醫(yī)藥研究

　　(一)病因、病機

　　帕金森病是發(fā)生于中年以上的黑質(zhì)和黑質(zhì)紋狀體通路的變性疾病，屬中醫(yī)“顫證”范疇。顫證是指以頭部或四肢或全身不自主地搖動，顫抖為主要臨床表現(xiàn)的一種病證。多數(shù)學(xué)者認為顫證總因“風(fēng)氣內(nèi)動，筋脈失養(yǎng)”所致，多系本虛標實之證，以虛為主。虛則指氣血陰陽虛虧，實則為風(fēng)、火、痰、淤為患。病位以肝、脾、腦為重點，尤以肝為主。導(dǎo)致本虛的原因繁多，大致有：

　　(1)年齡因素
　　帕金森病多發(fā)于老年人。中年以后陰氣自半，會出現(xiàn)肝腎自虛的生理性虛衰，兼加勞頓、色欲之消耗，而致陰精虛少，形體衰敗[13]。

　　(2)情志因素
　　五志過激皆能化火，五志化火，灼傷陰津，能夠使人出現(xiàn)精血暗耗[14]。

　　(3)久病及腎，年高多病重疊，致使肝腎交虧[13]。

　　以上諸因素導(dǎo)致患者的肝腎陰虛、氣血兩虛作為本病最根本的病理基礎(chǔ)，也是形成內(nèi)、風(fēng)、痰、火、淤的基本根源。在肝腎虧虛的基礎(chǔ)上，痰淤內(nèi)生，更加劇了內(nèi)風(fēng)暗動。現(xiàn)代臨床實踐中亦強調(diào)筋脈失養(yǎng)，血淤阻絡(luò)的重要性[15]。

　　總之，中醫(yī)認為帕金森病的病理實質(zhì)在于肝腎陰虛，并涉及心脾兩臟。表現(xiàn)為震顫、僵直、行動徐緩等癥狀的原因是由于本虛基礎(chǔ)上形成了內(nèi)風(fēng)痰火淤等病理改變的結(jié)果。內(nèi)風(fēng)痰火淤是互相影響的病理因素，其相互影響的共同通路是經(jīng)脈，其最終的病理結(jié)局是筋脈失養(yǎng)[16] 。

　　(二)中藥治療

　　(1)單味中藥

　　①.鉤藤含鉤藤堿、異鉤藤堿。可以清熱平肝、息風(fēng)定驚。
　　②.天麻 含天麻甙 、天麻醚甙、香草醇、檸檬酸、琥珀酸等。可以平肝息風(fēng)止痙。可以提高紋狀體內(nèi)多巴胺含量，對神經(jīng)遞質(zhì)平衡有一定的調(diào)節(jié)作用[17]。
　　③.銀杏葉 含銀杏總內(nèi)酯、黃酮等。據(jù)報道：銀杏內(nèi)酯能夠升高正常大鼠DA含量，明顯縮短大鼠因腹腔注射毒扁豆堿引起的震顫時間[18]。明顯減輕由6-羥多巴胺微量單側(cè)黑質(zhì)注射而造成的PD大鼠模型的。
　　④.黃芪 含黃酮類成分毛蕊異黃酮、3-羥基-9，10-二甲氧基紫檀烷，還含黃芪皂甙I-VIII。可以補氣固表，脫毒排膿，利尿，生肌。已有研究發(fā)現(xiàn)黃芪及其提取物對嚙齒類動物、犬、兔等的組織和細胞有抗自由基損傷的作用。
　　⑤.五味子 含五味子酚等。具有明顯的抗氧化作用，能降低自由基和過氧化脂質(zhì)水平，減輕細胞膜結(jié)構(gòu)的損傷[20]。
　　⑥.丹參 含丹參酮I、IIA、IIB異丹參酮、甲基丹參酮等。可以去淤止痛、活血通經(jīng)、清心除煩。具有拮抗自由基的作用。
　　⑦.熟地黃 含有多種環(huán)烯醚萜甙類，如梓醇、益母草甙、桃葉珊瑚甙等，此外還含有大量還原糖及多種氨基酸和無機離子、微量元素。現(xiàn)代藥理研究表明，它可以滋陰補血，治療因氣血不足引起的精神萎靡，手足震顫等。

　　(2)中藥復(fù)方

　　①.平顫湯
　　平顫湯(炙黃芪、丹參、白芍、鉤藤、益母草、制大黃、升麻)能明顯的調(diào)節(jié)PD模型大鼠抗氧化應(yīng)激的酶系統(tǒng)，增加抵抗自由基損傷的能力，有效減少MDA的生成[21]。

　　②.補腎養(yǎng)肝方
　　補腎養(yǎng)肝方(生地、當歸、枸杞子、白芍、何首烏、制黃芪、元參、北沙參、參三七、炙甘草、山萸肉)重用生地作君藥，配以當歸、白芍、參三七養(yǎng)血活血，使肝有所充，筋有所養(yǎng)；使用枸杞子、何首烏、山萸肉等滋腎，全方共奏滋腎養(yǎng)肝之效。此方可以降低長期服用左旋多巴致帕金森病大鼠紋狀體多巴胺及其代謝產(chǎn)物異常升高，還可以顯著增強此種模型動物紋狀體處酪氨酸羥化酶的活性[22]。

　　③.PD I 號
　　PD I 號(白芍、木瓜、當歸、雞血藤、全蝎、蜈蚣、鉤藤、厚樸、赤芍、丹參)主要作用為養(yǎng)血、熄風(fēng)、柔肝、通絡(luò)、解痙及補肝腎。此方可以明顯改善PD大鼠的旋轉(zhuǎn)行為，顯著提高堿性成纖維細胞生長因子(為一種神經(jīng)生長因子，可促進多巴胺細胞的存活及增強抗損傷作用)和降低膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達。(GFAP表達的降低表明中草藥方劑可以抑制黑質(zhì)區(qū)膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的免疫炎性損傷反應(yīng))[23]。

　　④.顫振平膠囊
　　顫振平膠囊(大黃、水蛭、羚羊角粉等)有對抗利血平所致小鼠單胺遞質(zhì)減少的作用，還能增加正常小鼠的自主活動，說明該藥對帕金森病的運動減少等主要癥狀有一定的影響[24]。

　　⑤.抗震止痙膠囊
　　抗震止痙膠囊(何首烏、天麻、白芍、生地、五味子等)對于單側(cè)黑質(zhì)損毀帕金森病大鼠模型的異常旋轉(zhuǎn)行為有一定的改善作用，還能夠顯著提高損毀側(cè)紋狀體內(nèi)多巴胺的含量，黑質(zhì)處谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽均顯著升高，丙二醛降低，其機制可能在于減輕自由基損害，減少多巴胺的分解[25]。

　　此外，六君子湯能改善不規(guī)則的胃排空運動，穩(wěn)定血漿L-DA的濃度，延長L-DA作用的有效時程[26]。半夏厚樸湯對具有植物神經(jīng)失調(diào)癥狀的PD有明顯的改善作用[27]。黃連解毒湯(黃連、黃芪、黃柏、梔子)有較強的精神鎮(zhèn)靜作用和中樞肌肉松弛作用，該方對精神癥狀改善明顯[28]。健行顆粒對于6－羥多巴胺損毀的帕金森病模型大鼠異常旋轉(zhuǎn)行為有良好的改善作用，對模型鼠紋狀體內(nèi)多巴胺含量有顯著的提升作用[29]。常用方還有育陰息風(fēng)湯、大定風(fēng)珠、補陽還五湯、復(fù)方養(yǎng)血息風(fēng)湯、人參養(yǎng)榮丸合天麻鉤藤湯加減、定振丸加減、通竅活血湯、導(dǎo)痰湯等。