齊拉西酮在雙相情感障礙中的應(yīng)用

 

雙相情感障礙臨床特點(diǎn)
    雙相情感障礙(bipolar disorder,BPD)是患病率、死亡率和復(fù)發(fā)率均很高的一種常見精神障礙。BPD病程特點(diǎn)大多為反復(fù)發(fā)作和癥狀持續(xù)存在,嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量。BPD在全球疾病負(fù)擔(dān)和15~44歲青壯年經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)中均排名第九。
    BPD的臨床特點(diǎn)為:在整個疾病過程中既有抑郁發(fā)作,又有躁狂發(fā)作,或混合性發(fā)作,間歇期癥狀基本緩解。抑郁發(fā)作主要表現(xiàn)為心境或情緒低落、興趣缺乏及愉快體驗(yàn)喪失等精神運(yùn)動抑制癥狀,部分患者可同時伴有焦慮、失眠等心理癥狀群及軀體癥狀;躁狂發(fā)作主要表現(xiàn)為情感高漲(主要原發(fā)癥狀,表現(xiàn)為輕松、熱情、興高采烈等)、思維奔逸(思維聯(lián)想速度加快,表現(xiàn)為高談闊論,感到說話的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上思想等)和意志行為增強(qiáng)(協(xié)調(diào)性精神運(yùn)動性興奮,表現(xiàn)為喜交往,好管閑事,做事虎頭蛇尾,一事無成等)。
    根據(jù)中國精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)與美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(DSM-IV),BPD一般分為兩個亞型:Ⅰ型為抑郁發(fā)作+躁狂發(fā)作;Ⅱ型為抑郁發(fā)作+輕躁狂發(fā)作。
    
    雙相情感障礙極易被誤診為單相抑郁
    BPD誤診率高,其中約60%被誤診為抑郁障礙,即單相抑郁。BPD從初次發(fā)病到確診最長可達(dá)30余年(平均8~11年)。BPD中約3/4的女性及2/3的男性以抑郁發(fā)作開始,起病年齡較早, 1/3患者初次起病年齡為15~19歲,明顯早于抑郁障礙的首次發(fā)病平均年齡(23~25歲)。由于BPD與單相抑郁治療原則不同,因此相當(dāng)一部分被誤診為抑郁障礙的患者得不到有效的規(guī)范治療,病情難以得到很好的控制,給患者及其家庭、社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。再者,單純使用抗抑郁藥會引發(fā)轉(zhuǎn)躁(即患者出現(xiàn)輕躁狂、躁狂或快速循環(huán)發(fā)作),且用藥時間越長,出現(xiàn)快速循環(huán)發(fā)作的風(fēng)險越高。此外有研究表明,BPD的預(yù)后較抑郁障礙更差,自殺死亡率高達(dá)17%~19%,約40%~50%首次發(fā)作的患者會在2年內(nèi)復(fù)發(fā)。因此,及早診斷與治療BPD尤為重要。
    由于BPD患者常以抑郁發(fā)作開始,首次就診或隨診往往都在綜合醫(yī)院進(jìn)行。如何減少誤診率,尤其在綜合醫(yī)院,已成為目前精神科醫(yī)師所關(guān)注的問題。首先醫(yī)師應(yīng)詢問患者在抑郁發(fā)病前后是否出現(xiàn)過明顯的輕躁狂癥狀;其次詢問家屬是否注意到患者曾出現(xiàn)過躁狂表現(xiàn);最后還應(yīng)詢問患者家族史及患病前的人格特征。
    
    非典型抗精神病藥越來越廣泛用于雙相情感障礙治療
    BPD通常以心境穩(wěn)定劑如鋰鹽、丙戊酸鈉等為主要治療用藥。由于抗抑郁劑存在使患者轉(zhuǎn)躁的風(fēng)險,因此臨床上一般不推薦在BPD患者中長期使用。
    近年來,由于非典型抗精神病藥具有穩(wěn)定心境作用,而且可快速控制患者的興奮及精神病性癥狀,因此越來越多地應(yīng)用于BPD的急性期及維持期治療中。Tohen等進(jìn)行的研究顯示,非典型抗精神病藥在BPD中的應(yīng)用頻率已從過去的55%升至100%(平均為68%)。

 

    齊拉西酮是目前唯一對NE、5-HT再攝取都有抑制作用的非典型抗精神病藥
    鹽酸齊拉西酮(卓樂定)是2007年底在中國上市的一種新型非典型抗精神病藥,由輝瑞制藥公司于1987年研制合成,現(xiàn)已獲得美國、瑞典、新西蘭等超過89個國家批準(zhǔn)上市。目前在美國等國家,齊拉西酮的適應(yīng)證包括精神分裂癥、BPD急性燥狂發(fā)作及混合性發(fā)作。

    卓樂定（鹽酸齊拉西酮膠囊）是一種新型抗精神分裂癥藥物，它不僅能快速持久控制精神分裂癥患者的陽性和陰性癥狀、并能有效改善認(rèn)知功能和抑郁焦慮癥狀，長期使用能有效防止復(fù)發(fā)；同時卓樂定還具有良好的安全性，極少發(fā)生錐體外系副反應(yīng)和催乳素升高不良事件；更重要的是，它除了有效控制癥狀外，還對患者的體重及糖脂代謝不良影響極小，有效避免了藥物引起的糖尿病和心血管疾病風(fēng)險，實(shí)現(xiàn)了抗精神病藥物療效、安全性和耐受性的完美統(tǒng)一。截至2006年第3 季度，卓樂定已經(jīng)在全球89 個國家上市，處方量超過700 萬張，治療患者達(dá)175 萬。
    齊拉西酮口服可被完全吸收,達(dá)峰時間為6~8小時,空腹口服生物利用度約為60%,與食物同服生物利用度增加1倍,達(dá)100%,年齡、性別或腎功能損害對齊拉西酮藥代動力學(xué)無明顯影響。
    齊拉西酮是5-羥色胺2A(5-HT2A)和多巴胺D2受體的強(qiáng)拮抗劑,對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀及認(rèn)知障礙有確切的療效,且錐體外系副反應(yīng)(EPS)少。同時,齊拉西酮對多巴胺D3受體親和性高。齊拉西酮也是5-HT2C受體和5-HT1D受體的強(qiáng)拮抗劑,亦是5-HT1A的強(qiáng)激動劑,是目前已上市非典型抗精神分裂癥藥物中唯一一種對去甲腎上腺素(NE)、5-HT再攝取具有中度抑制作用的藥物。上述藥理學(xué)特點(diǎn)提示該藥對抑郁、焦慮等情感癥狀可能有較好的療效,在BPD治療中有良好的前景。此外,齊拉西酮對腎上腺素(α1)受體、組胺(H1)受體只有中度親和性,對膽堿能M1受體僅有輕度親和性,提示齊拉西酮較少引起體位性低血壓、嗜睡,并較少引起中樞和外周抗膽堿能副作用。

 

    齊拉西酮快速持久改善雙相情感障礙躁狂癥狀
    一項(xiàng)短期(3周)研究表明,與安慰劑相比,齊拉西酮在治療第2天即可顯著改善BPD患者的躁狂癥狀,且療效穩(wěn)定,可持續(xù)到研究結(jié)束。另一項(xiàng)與安慰劑比較的短期研究表明,齊拉西酮能有效緩解BPD患者的嚴(yán)重躁狂癥狀。
    另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究結(jié)果顯示,齊拉西酮與氟哌啶醇療效相當(dāng),均可顯著改善BPD的急性躁狂發(fā)作及混合性發(fā)作,但齊拉西酮的總體安全性及耐受性較氟哌啶醇好,尤其是運(yùn)動障礙發(fā)生率顯著低于氟哌啶醇(P<0.01)。
    Keck等進(jìn)行的為期52周的研究結(jié)果顯示,在治療52周時,齊拉西酮組MRS評分(P<0.001)及臨床總體印象—嚴(yán)重度量表(CGI-S)評分(P<0.0001)較基線時顯著改善,而且漢密爾頓量表(HAMD)評分較基線也有顯著改善(P<0.05)。上述結(jié)果提示,齊拉西酮可有效治療躁狂及抑郁癥狀,且療效持續(xù)。
    Papakostas等對用5-HT再攝取抑制劑(SSRI)治療無效的嚴(yán)重抑郁癥患者加用齊拉西酮治療,結(jié)果顯示,治療6周時齊拉西酮與SSRI聯(lián)用可顯著增強(qiáng)抗抑郁藥的療效。

 

    齊拉西酮總體安全性及耐受性好
    齊拉西酮的不良反應(yīng)多為輕到中度,主要不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈和惡心。多項(xiàng)研究表明,采用齊拉西酮40~160 mg/d治療時,EPS量表評分與安慰劑組無顯著差異,血清泌乳素水平與基線值無顯著差異。
    近期的一項(xiàng)美國研究調(diào)查了18158例BPD或躁狂發(fā)作患者的服藥依從性,結(jié)果發(fā)現(xiàn),服用齊拉西酮患者的依從性顯著高于服用利培酮者(P=0.001);服用齊拉西酮的患者較服用奧氮平及喹硫平的患者多1%,但無顯著差異。
    需要指出的是,近來許多研究證實(shí),長期使用抗精神病藥物(尤其是部分非典型抗精神病藥)會引起體重增加和糖脂代謝異常,而且可顯著增加糖尿病及心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險,甚至可增加死亡率。而目前的研究資料表明,齊拉西酮不引起或較少引起體重增加及糖脂代謝異常。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),藥物治療10周,與奧氮平、氯氮平、喹硫平、利培酮及阿立哌唑等相比,齊拉西酮對體重的影響最小。CATIE研究結(jié)果顯示,齊拉西酮對血糖及血脂的總體影響小于奧氮平、利培酮及喹硫平,甚至有輕微降低甘油三酯及膽固醇的跡象。
    治療BPD急性躁狂及混合性發(fā)作的患者,齊拉西酮推薦劑量為80~160 mg/d,分2次與食物同服。治療起始劑量為80 mg/d,根據(jù)患者情況可于第2天增加到160 mg/d,然后根據(jù)療效及安全性調(diào)整劑量。對于雙相抑郁發(fā)作患者,齊拉西酮可作為輔助治療藥物推薦使用,有文獻(xiàn)提出可從40 mg/d開始治療,分2次服用,然后視患者情況逐步加到160 mg/d。
    
    結(jié) 論
    綜上所述,BPD發(fā)病率、誤診率和死亡率均高,故盡早診斷和治療尤為重要。目前的短期及長期臨床對照研究表明,齊拉西酮具有獨(dú)特的受體作用藥理學(xué)機(jī)制,可有效治療BPD的急性躁狂發(fā)作、混合性發(fā)作,并可改善抑郁發(fā)作時的抑郁癥狀,亦可長期維持治療以預(yù)防BPD復(fù)發(fā)。齊拉西酮具有良好的安全性和耐受性,其突出的優(yōu)勢是不引起或很少引起體重增加及糖脂代謝異常。