齊拉西酮在雙相情感障礙中的應用

 

雙相情感障礙臨床特點
    雙相情感障礙(bipolar disorder,BPD)是患病率、死亡率和復發率均很高的一種常見精神障礙。BPD病程特點大多為反復發作和癥狀持續存在,嚴重影響患者健康和生活質量。BPD在全球疾病負擔和15~44歲青壯年經濟負擔中均排名第九。
    BPD的臨床特點為:在整個疾病過程中既有抑郁發作,又有躁狂發作,或混合性發作,間歇期癥狀基本緩解。抑郁發作主要表現為心境或情緒低落、興趣缺乏及愉快體驗喪失等精神運動抑制癥狀,部分患者可同時伴有焦慮、失眠等心理癥狀群及軀體癥狀;躁狂發作主要表現為情感高漲(主要原發癥狀,表現為輕松、熱情、興高采烈等)、思維奔逸(思維聯想速度加快,表現為高談闊論,感到說話的速度遠遠跟不上思想等)和意志行為增強(協調性精神運動性興奮,表現為喜交往,好管閑事,做事虎頭蛇尾,一事無成等)。
    根據中國精神障礙分類及診斷標準(CCMD-3)與美國精神障礙診斷與統計手冊(DSM-IV),BPD一般分為兩個亞型:Ⅰ型為抑郁發作+躁狂發作;Ⅱ型為抑郁發作+輕躁狂發作。
    
    雙相情感障礙極易被誤診為單相抑郁
    BPD誤診率高,其中約60%被誤診為抑郁障礙,即單相抑郁。BPD從初次發病到確診最長可達30余年(平均8~11年)。BPD中約3/4的女性及2/3的男性以抑郁發作開始,起病年齡較早, 1/3患者初次起病年齡為15~19歲,明顯早于抑郁障礙的首次發病平均年齡(23~25歲)。由于BPD與單相抑郁治療原則不同,因此相當一部分被誤診為抑郁障礙的患者得不到有效的規范治療,病情難以得到很好的控制,給患者及其家庭、社會帶來巨大負擔。再者,單純使用抗抑郁藥會引發轉躁(即患者出現輕躁狂、躁狂或快速循環發作),且用藥時間越長,出現快速循環發作的風險越高。此外有研究表明,BPD的預后較抑郁障礙更差,自殺死亡率高達17%~19%,約40%~50%首次發作的患者會在2年內復發。因此,及早診斷與治療BPD尤為重要。
    由于BPD患者常以抑郁發作開始,首次就診或隨診往往都在綜合醫院進行。如何減少誤診率,尤其在綜合醫院,已成為目前精神科醫師所關注的問題。首先醫師應詢問患者在抑郁發病前后是否出現過明顯的輕躁狂癥狀;其次詢問家屬是否注意到患者曾出現過躁狂表現;最后還應詢問患者家族史及患病前的人格特征。
    
    非典型抗精神病藥越來越廣泛用于雙相情感障礙治療
    BPD通常以心境穩定劑如鋰鹽、丙戊酸鈉等為主要治療用藥。由于抗抑郁劑存在使患者轉躁的風險,因此臨床上一般不推薦在BPD患者中長期使用。
    近年來,由于非典型抗精神病藥具有穩定心境作用,而且可快速控制患者的興奮及精神病性癥狀,因此越來越多地應用于BPD的急性期及維持期治療中。Tohen等進行的研究顯示,非典型抗精神病藥在BPD中的應用頻率已從過去的55%升至100%(平均為68%)。

 

    齊拉西酮是目前唯一對NE、5-HT再攝取都有抑制作用的非典型抗精神病藥
    鹽酸齊拉西酮(卓樂定)是2007年底在中國上市的一種新型非典型抗精神病藥,由輝瑞制藥公司于1987年研制合成,現已獲得美國、瑞典、新西蘭等超過89個國家批準上市。目前在美國等國家,齊拉西酮的適應證包括精神分裂癥、BPD急性燥狂發作及混合性發作。

    卓樂定（鹽酸齊拉西酮膠囊）是一種新型抗精神分裂癥藥物，它不僅能快速持久控制精神分裂癥患者的陽性和陰性癥狀、并能有效改善認知功能和抑郁焦慮癥狀，長期使用能有效防止復發；同時卓樂定還具有良好的安全性，極少發生錐體外系副反應和催乳素升高不良事件；更重要的是，它除了有效控制癥狀外，還對患者的體重及糖脂代謝不良影響極小，有效避免了藥物引起的糖尿病和心血管疾病風險，實現了抗精神病藥物療效、安全性和耐受性的完美統一。截至2006年第3 季度，卓樂定已經在全球89 個國家上市，處方量超過700 萬張，治療患者達175 萬。
    齊拉西酮口服可被完全吸收,達峰時間為6~8小時,空腹口服生物利用度約為60%,與食物同服生物利用度增加1倍,達100%,年齡、性別或腎功能損害對齊拉西酮藥代動力學無明顯影響。
    齊拉西酮是5-羥色胺2A(5-HT2A)和多巴胺D2受體的強拮抗劑,對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀及認知障礙有確切的療效,且錐體外系副反應(EPS)少。同時,齊拉西酮對多巴胺D3受體親和性高。齊拉西酮也是5-HT2C受體和5-HT1D受體的強拮抗劑,亦是5-HT1A的強激動劑,是目前已上市非典型抗精神分裂癥藥物中唯一一種對去甲腎上腺素(NE)、5-HT再攝取具有中度抑制作用的藥物。上述藥理學特點提示該藥對抑郁、焦慮等情感癥狀可能有較好的療效,在BPD治療中有良好的前景。此外,齊拉西酮對腎上腺素(α1)受體、組胺(H1)受體只有中度親和性,對膽堿能M1受體僅有輕度親和性,提示齊拉西酮較少引起體位性低血壓、嗜睡,并較少引起中樞和外周抗膽堿能副作用。

 

    齊拉西酮快速持久改善雙相情感障礙躁狂癥狀
    一項短期(3周)研究表明,與安慰劑相比,齊拉西酮在治療第2天即可顯著改善BPD患者的躁狂癥狀,且療效穩定,可持續到研究結束。另一項與安慰劑比較的短期研究表明,齊拉西酮能有效緩解BPD患者的嚴重躁狂癥狀。
    另一項隨機、雙盲研究結果顯示,齊拉西酮與氟哌啶醇療效相當,均可顯著改善BPD的急性躁狂發作及混合性發作,但齊拉西酮的總體安全性及耐受性較氟哌啶醇好,尤其是運動障礙發生率顯著低于氟哌啶醇(P<0.01)。
    Keck等進行的為期52周的研究結果顯示,在治療52周時,齊拉西酮組MRS評分(P<0.001)及臨床總體印象—嚴重度量表(CGI-S)評分(P<0.0001)較基線時顯著改善,而且漢密爾頓量表(HAMD)評分較基線也有顯著改善(P<0.05)。上述結果提示,齊拉西酮可有效治療躁狂及抑郁癥狀,且療效持續。
    Papakostas等對用5-HT再攝取抑制劑(SSRI)治療無效的嚴重抑郁癥患者加用齊拉西酮治療,結果顯示,治療6周時齊拉西酮與SSRI聯用可顯著增強抗抑郁藥的療效。

 

    齊拉西酮總體安全性及耐受性好
    齊拉西酮的不良反應多為輕到中度,主要不良反應為嗜睡、頭暈和惡心。多項研究表明,采用齊拉西酮40~160 mg/d治療時,EPS量表評分與安慰劑組無顯著差異,血清泌乳素水平與基線值無顯著差異。
    近期的一項美國研究調查了18158例BPD或躁狂發作患者的服藥依從性,結果發現,服用齊拉西酮患者的依從性顯著高于服用利培酮者(P=0.001);服用齊拉西酮的患者較服用奧氮平及喹硫平的患者多1%,但無顯著差異。
    需要指出的是,近來許多研究證實,長期使用抗精神病藥物(尤其是部分非典型抗精神病藥)會引起體重增加和糖脂代謝異常,而且可顯著增加糖尿病及心腦血管疾病發生風險,甚至可增加死亡率。而目前的研究資料表明,齊拉西酮不引起或較少引起體重增加及糖脂代謝異常。一項回顧性研究發現,藥物治療10周,與奧氮平、氯氮平、喹硫平、利培酮及阿立哌唑等相比,齊拉西酮對體重的影響最小。CATIE研究結果顯示,齊拉西酮對血糖及血脂的總體影響小于奧氮平、利培酮及喹硫平,甚至有輕微降低甘油三酯及膽固醇的跡象。
    治療BPD急性躁狂及混合性發作的患者,齊拉西酮推薦劑量為80~160 mg/d,分2次與食物同服。治療起始劑量為80 mg/d,根據患者情況可于第2天增加到160 mg/d,然后根據療效及安全性調整劑量。對于雙相抑郁發作患者,齊拉西酮可作為輔助治療藥物推薦使用,有文獻提出可從40 mg/d開始治療,分2次服用,然后視患者情況逐步加到160 mg/d。
    
    結 論
    綜上所述,BPD發病率、誤診率和死亡率均高,故盡早診斷和治療尤為重要。目前的短期及長期臨床對照研究表明,齊拉西酮具有獨特的受體作用藥理學機制,可有效治療BPD的急性躁狂發作、混合性發作,并可改善抑郁發作時的抑郁癥狀,亦可長期維持治療以預防BPD復發。齊拉西酮具有良好的安全性和耐受性,其突出的優勢是不引起或很少引起體重增加及糖脂代謝異常。