替比夫定與拉米夫定治療基線血清ALT水平≥2×ULN的HBeAg陽性CHB患者

 目前幾個重要的國際性共識或指南均對慢性乙型肝炎(CHB)的治療適應證提出了建議。亞太肝臟研究學會(APASL)共識指出,如果患者血清ALT水平持續(xù)≥2×ULN(觀察間隔至少1個月)則應開始治療。歐洲肝病學會(EASL)共識推薦,HBV DNA水平高于10⁵ copies/ml并持續(xù)3~6個月以上具有升高的轉氨酶水平的患者應接受治療。美國肝病研究學會(AASLD)指南指出,當患者有活動性HBV復制(HBV DNA高于20000 IU/ml)以及ALT水平持續(xù)升高(>2 ×ULN)時建議治療。《中國慢性乙型肝炎防治指南》同樣建議,HBV DNA 水平≥10⁵ copies/ml并且ALT≥2 ×ULN的HBeAg陽性患者應接受抗病毒治療。由此可見,HBV DNA水平升高及ALT≥2×ULN的HBeAg陽性CHB患者需要接受抗病毒治療,這是目前乙肝指南共同推薦的治療適應證。

     由于符合這些條件的人群通常需要抗病毒治療,所以評估抗病毒藥物對于該人群的療效與安全性非常重要。下文將對迄今為止規(guī)模最大的一項慢性乙型肝炎治療藥物的全球性注冊試驗——GLOBE研究作進一步分析:替比夫定與拉米夫定治療基線血清ALT水平≥2×ULN的HBeAg陽性CHB患者的療效和安全性比較。

    

     方法

     研究設計

     GLOBE研究是一項在全球20個國家的112個中心進行的隨機、雙盲、對照研究,共納入1367例未曾應用過核苷(酸)類似物治療的肝功能代償性CHB患者。篩選研究對象時患者的血清HBV DNA 水平≥10⁶ copies/ml(COBAS HBV擴增監(jiān)測儀檢測),ALT水平≥1.3~10×ULN。篩選合格患者通過中心隨機化按1:1比例隨機分為兩組,即分別服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定安慰劑組以及拉米夫定100 mg/d和替比夫定安慰劑組。

     主要數據分析是在所有患者完成52周和104周治療后,基于意向性治療(ITT)人群進行的分析。數據缺失的患者作為未達到治療終點來處理。

     評估指標

     主要療效指標為治療應答,定義為HBV DNA<10⁵ copies/ml(必須滿足),同時ALT復常或 HBeAg 轉陰(2條中至少滿足1條)。次要療效指標包括HBV DNA水平與基線相比的下降值,HBV DNA達到PCR檢測不到(檢測下限為300 copies/ml,QL)水平的患者比例,HBeAg轉陰率或血清學轉換率(僅對HBeAg陽性患者)和ALT復常率等。

     原發(fā)治療失敗定義為至少治療24周后,連續(xù)2次隨訪時血清HBV DNA從未出現過降低至10⁵ copies/ml以下。在24周時對HBV DNA水平進行檢測,并且分析對于104周時療效和耐藥的預測性。

    

     結果

     GLOBE研究入選的1367例患者中,921例為HBeAg 陽性,其中基線血清ALT≥2×ULN的患者為588例(64%)。各治療組基線特征匹配良好,除ALT水平外,與全部人群的其他參數相似。

     療效

     在2年(104周)時,替比夫定治療組的治療應答率顯著高于拉米夫定組(66%對52%,P<0.001),同時其他各項指標也都顯著優(yōu)于拉米夫定組,包括與基線相比HBV DNA下降的log₁₀值、HBV DNA PCR檢測不到患者比例、HBeAg轉陰率和HBeAg血清學轉換率、ALT復常率以及原發(fā)治療失敗率(所有指標均達到統(tǒng)計學顯著差異,P<0.05,詳見表1、圖1)。

     圖 1 104周時的HBeAg轉陰率和HBeAg血清學轉換率

    

     24周HBV DNA水平與104周療效的相關性

     將患者按照24周時的血清HBV DNA水平進行分組,以研究24周時病毒學應答情況對104周時療效的預測性。結果顯示,替比夫定較拉米夫定有更強的病毒抑制作用,在24周時替比夫定組達到HBV DNA PCR 檢測不到的患者比例顯著高于拉米夫定組(49% 對 34%,P<0.05,圖2)。

     圖2 24周時兩組血清HBV DNA的分布比例圖

    

     104周結果的預測指標

     24周時血清HBV DNA水平對104周的療效結果具有預測性,這與GLOBE研究中所有HBeAg陽性及陰性人群的報告結果相似。

     預測性分析表明,治療24周時血清HBV DNA水平對104周時HBV DNA PCR檢測不到的患者比例、HBeAg血清學轉換率、ALT復常率均有影響。替比夫定治療24周時血清HBV DNA低于檢測下限組的患者,在104周時有49%發(fā)生HBeAg血清學轉換(圖3),86%達到HBV DNA PCR檢測不到,85%ALT復常。而24周時血清HBV DNA>10³ copies/ml 組的患者繼續(xù)治療至104周時各項療效指標達到理想水平的可能性均較低。

     圖3 24周時病毒抑制效果越強,104周時HBeAg血清轉換率越高

     累計耐藥性

     2年(104周)時根據研究方案的耐藥定義,即發(fā)生病毒學反彈(HBV DNA 重新升高至>10⁵ copies/ml,或者與基線值相差在1 log₁₀以內)及基因測序證實存在耐藥變異,該研究中替比夫定組患者的累計耐藥率顯著低于拉米夫定組(17.6%對28.8%,P<0.001)。

     進一步分析發(fā)現,24周時的病毒抑制程度可以預測2年時耐藥的發(fā)生情況。替比夫定組24周時病毒載量低于檢測下限(300 copies/ml)的患者,2年時的累計耐藥發(fā)生率僅為2%,約75%的耐藥來自24周時HBV DNA>10³ copies /ml的患者。

     安全性

     在整個研究期間,患者對替比夫定和拉米夫定的耐受性均良好,兩組不良事件發(fā)生率相似,且均為輕度或一過性。所有HBeAg陽性患者最常見的不良事件為上呼吸道感染、疲勞、鼻咽炎及頭痛(發(fā)生率均為10%~20%左右)。

     新發(fā)生的3~4級實驗室檢測值的異常情況,如ALT或AST水平的升高和中性粒細胞絕對計數增加在拉米夫定組更常見;不需要改變治療方案的一過性肌酸激酶升高在替比夫定組更常見。

    

     結論

     該研究在GLOBE 研究中基線ALT≥2×ULN的HBeAg陽性人群中比較了替比夫定與拉米夫定的療效和安全性。該人群為目前乙肝指南或共識所共同推薦治療的HBeAg陽性人群。結果表明,2年時替比夫定與拉米夫定相比,替比夫定在所有療效指標上均比拉米夫定具有更好的應答情況,包括治療應答率、與基線相比HBV DNA下降的log₁₀值、HBV DNA PCR檢測不到患者比例、HBeAg轉陰率和HBeAg血清學轉換率以及ALT復常率。同時,替比夫定組具有更低的原發(fā)治療失敗率和耐藥率。兩治療組耐受性均良好,臨床不良事件的發(fā)生情況與整個ITT人群分析結果相似。在指南共同推薦治療的HBeAg陽性人群中,該研究同樣證明了24周時對血清HBV DNA最大程度的抑制與104周時更好的療效和更低的耐藥率相關,而且可以據此識別出長期療效良好的患者以及發(fā)生耐藥危險較高的患者,從而有助于制定出針對CHB個體化的治療方案,以達到優(yōu)化治療和更好地改善患者長期預后的目的。

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