樂唯欣(注射用鹽酸苯達莫司汀)

【樂唯欣適應癥】
適用于在利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療過程中或者治療后病情進展的惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

【樂唯欣用法用量】
推薦劑量
推薦劑量為每21天1個治療周期，每個周期的第1天及第2天給藥，每次給藥劑量為120mg/m2，靜脈輸注60～120分鐘，最長至8個周期。
劑量延遲、劑量調整以及重新開始治療：
如果出現3級血液學毒性或具有臨床意義的≥2級非血液學毒性事件，則應延遲樂唯欣給藥。一旦非血液學毒性恢復至≤1級的水平和/或血細胞計數改善[嗜中性粒細胞絕對計數(ANC)≥1x109/L，血小板≥75x109/L]，經治療醫生決定可重新使用苯達莫司汀，但可能有需要減少劑量。參見[注意事項]。
出現血液學毒性時的劑量調整：發生3級或以上毒性時，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現3級或以上毒性，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。
出現非血液學毒性時的劑量調整：發生3級或以上毒性，或2級感染時，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現3級或以上毒性，或2級感染，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。
腎臟損傷
尚未就腎臟損傷對苯達莫司汀藥代動力學的影響進行正式研究。輕度或中度腎損害患者應慎用樂唯欣。CrCL3倍正常值上限）應禁用樂唯欣（參見[藥代動力學]）。
肝損傷
尚未就肝損傷對苯達莫司汀藥代動力學的影響進行正式研究。輕度肝損傷患者應慎用樂唯欣。中度肝損傷患者（AST或ALT為正常值上限的2.5～10倍，總膽紅素為正常值上限的1.5～3倍）或重度肝損傷患者（總膽紅素>3倍正常值上限）應禁用樂唯欣（參見[藥代動力學]）。
靜脈給藥溶液的配制
樂唯欣是一種細胞毒性藥物。配制時須遵循適用的特殊處理和處置程序。
?樂唯欣僅適用于單次使用。
?在無菌條件下，每瓶僅添加20ml無菌注射用水。
?充分搖勻，獲得濃度為5mg/ml的澄清、無色至淺黃色鹽酸苯達莫司汀溶液。凍干粉應在5分鐘內完全溶解。溶解后的溶液必須在30分鐘內轉移至輸液袋內。如果觀察到不溶性微粒，則該復溶溶液不能使用。?在無菌條件下抽取擬用劑量的所需體積（基于濃度為5mg/ml），立刻轉移到500ml0.9％氯化鈉注射液（生理鹽水）輸液袋中。除0.9％氯化鈉注第3頁/共20頁射液外，也可用2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液500ml輸液袋。所配制的輸液袋中鹽酸苯達莫司汀的最終濃度范圍應為：0.2～0.6mg/ml。轉移后，輸液袋中的內容物應充分混合。
?檢查已含藥的注射器和所準備的輸液袋，以確保在給藥前無可見不溶性微粒。混合溶液應為澄清、無色至淡黃色溶液。使用無菌注射用水制備復溶溶液，隨后用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液按上述程序進行稀釋，無其他相容的稀釋劑。
只要溶液及容器允許，所有注射液給藥前均需檢查是否可見不溶性微粒以及變色的現象。任何未使用的溶液均需按照醫院有關抗腫瘤藥物的規定處置規程進行廢棄處理。
混合溶液的穩定性
樂唯欣不含抗菌性防腐劑。混合溶液應盡可能在臨用時配制。
采用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液稀釋后，在冷藏條件下（2～8°C）可穩定貯存24小時，在室溫以及室內光線照射條件下（15～30°C）可穩定貯存3小時。復溶和稀釋后的溶液必須在上述穩定貯存期內完成給藥。

【樂唯欣注意事項】
一般事項
樂唯欣是一種細胞毒性藥物。請遵循適用的特殊操作及處置程序。在處理和配制溶液時須謹慎小心。建議戴上手套和護目鏡，以免在藥瓶破裂或其他意外溢漏時發生接觸。如果在稀釋前手套接觸到樂唯欣，應脫去手套，并按照處置程序處理。如果皮膚接觸到樂唯欣，請立即用肥皂和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸到樂唯欣，請用水徹底沖洗。
應告知患者，樂唯欣會導致惡心和/或嘔吐。患者應報告其惡心及嘔吐癥狀，以便進行對癥治療。
應告知患者，樂唯欣可能導致腹瀉。患者出現腹瀉時應向醫生報告，以便進行對癥治療。
應告知患者，樂唯欣會導致疲乏，一旦出現這種副作用，應避免駕駛任何交通工具或操作任何危險工具或機械。
骨髓抑制
兩項在美國和加拿大非霍奇金淋巴瘤患者中進行的研究顯示，樂唯欣會導致98％的患者出現嚴重骨髓抑制（3-4級）（參見表4）。有3例患者（2％）死于骨髓抑制相關不良反應，其中嗜中性粒細胞減少性敗血癥、彌漫性肺泡出血伴3級血小板減少癥以及機會性感染（巨細胞病毒[Cytomegalovirus,CMV]）肺炎各有1例。中國研究報告顯示，樂唯欣會導致92％的患者出現嚴重骨髓抑制（3-4級）（參見表2）；4例死亡患者均在致命事件發生過程中經歷骨髓抑制或重度感染。
出現治療相關的骨髓抑制時，應密切監測白細胞、血小板、血紅蛋白（Hgb）以及嗜中性粒細胞計數。在臨床試驗中，會每周檢查血細胞計數，大多數情況下，血液學指標的最低水平出現在開始治療后第3周。當發生骨髓抑制時，如果在下一個治療周期的第一天血液學參數未能恢復達標，則可能須延遲給藥。在開始下一個治療周期之前，嗜中性粒細胞絕對計數應≥1×109/L，血小板計數應≥75×109/L。（參見[用法用量]）
應告知患者，樂唯欣可能會導致白細胞計數、血小板計數以及紅細胞計數降低，應密切監測這些指標。告知患者，一旦出現呼吸急促、顯著疲乏、出血、發熱以及其他感染征狀，應立即報告。
感染
臨床試驗和上市后經驗中都有成年和兒科患者報告感染，包括肺炎、敗血癥、感染性休克、肝炎和死亡。使用樂唯欣治療后發生骨髓抑制的患者更易于發生感染。對于那些接受樂唯欣治療后發生骨髓抑制的患者，如果出現感染的癥狀或體征，建議其就醫。
使用樂唯欣治療的患者有感染復發的風險，這些感染包括（但不限于）乙型肝炎、巨細胞病毒、結核分枝桿菌和帶狀皰疹。在給藥前，應針對感染和感染復發采取合適的措施（包括臨床和實驗室監測、預防和治療）。
輸注反應和嚴重過敏反應
在臨床試驗中，發生輸注反應較常見。癥狀包括發熱、寒戰、瘙癢和皮疹。罕見的情況下，可發生重度過敏反應以及類過敏反應，尤其在第2個治療周期及隨后治療中更易出現。給藥時需進行臨床監測，出現重度反應時應停止用藥。第一個治療周期后應詢問患者是否出現輸注反應的癥狀。發生3級或3級以上過敏反應的患者應停藥。對于此前曾發生1級或2級輸注反應的患者，在隨后治療周期中為防止出現重度過敏反應可考慮采取以下措施，包括使用抗組織胺藥物、解熱藥以及皮質激素。對于發生3級或4級輸注反應的患者，應考慮停藥。對于3級輸注反應，如臨床上合適，在考慮獲益、風險和支持性護理措施后，可考慮停藥。
應告知患者使用樂唯欣治療期間可能發生輕度皮疹或瘙癢。告知患者，一旦出現嚴重或惡化的皮疹或瘙癢，應立即報告。
腫瘤溶解綜合征
臨床試驗過程中和上市后已有與樂唯欣治療相關的腫瘤溶解綜合征病例報告。通常在第一個治療周期內發生，不進行干預時可導致急性腎衰竭及死亡。預防措施包括：保持適當的體液容量；嚴密監測血生化，尤其是血鉀及血尿酸水平；在開始治療時，使用別嘌呤醇。但是，當樂唯欣和別嘌呤醇合并給藥時，有可能增加重度皮膚毒性的風險
皮膚反應
臨床試驗和上市后安全性報告中有致死和嚴重皮膚反應事件發生，包括毒性皮膚反應[Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死溶解（TEN）以及伴嗜酸性粒細胞增多癥和全身癥狀的藥物反應（DRESS）]、大皰型疹和皮疹。樂唯欣單藥使用、聯合其他抗癌藥物或別嘌醇給藥時均有發生。發生皮膚反應后，如果繼續接受樂唯欣治療時，反應可能進展，嚴重程度可能升高。對發生皮膚反應的患者進行密切監測。如果為重度或進展性反應，停止或中止樂唯欣治療。如果發生皮疹或瘙癢，建議患者立即報告。
肝臟毒性
已有與樂唯欣治療相關的致死和嚴重肝損傷病例報告。一些患者中，聯合治療、進展性疾病和乙型肝炎的再激活為混雜因素（參見[注意事項]）。大多數報告發生在開始治療的前三個月內。苯達莫司汀治療前和治療期間應監測肝功能指標。告知患者發生肝功能異常和嚴重肝毒性的可能性。如果出現肝臟衰竭體征，包括黃疸、厭食、出血或青腫，建議患者立即聯系醫生。
其他惡性腫瘤
有報告顯示，個別接受樂唯欣治療的患者發生了癌前病變以及惡性疾病，其中包括骨髓增生異常綜合征、骨髓增生異常、急性髓細胞白血病以及支氣管癌。
外滲性損傷
在上市后監測中有樂唯欣外滲的報告，導致患者因為紅斑、明顯腫脹和疼痛而住院治療。在進行樂唯欣輸注前，應確保靜脈輸液通路良好，并在使用樂唯欣后，監測靜脈輸注部位是否出現發紅、腫脹、疼痛、感染和壞死。
胚胎-胎兒毒性
樂唯欣用于孕婦時可能對胎兒產生危害。小鼠及大鼠在器官發育期間單次腹腔內給予苯達莫司汀可導致胚胎吸收增加，骨骼及內臟畸形以及胎兒體重降低。（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）

【樂唯欣禁忌】
對苯達莫司汀有超敏反應史（例如嚴重過敏反應和過敏樣反應）的患者禁用（參見[注意事項]部分）。

【樂唯欣性狀】
樂唯欣為白色至類白色疏松塊狀物或粉末

【樂唯欣有效期】
18個月

【樂唯欣批準文號】
國藥準字H20193368

【樂唯欣生產企業】
正大天晴藥業集團股份有限公司