泰妍(枸櫞酸托法替布片)

【泰妍適應癥】
托法替布適用于甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節(jié)炎（RA）成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。使用限制：不建議將托法替布與生物DMARD類藥物或強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素）聯(lián)用。

【泰妍用法用量】
重要用藥說明
請勿在淋巴細胞絕對計數(shù)低于500細胞/mm3、中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）低于1000細胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開始托法替布用藥。
出現(xiàn)淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血癥時，建議中斷給藥(見注意事項，不良反應)。
如果患者發(fā)生嚴重感染，在感染得到控制之前應該中斷托法替布給藥(見注意事項)。
托法替布與食物同服或不同服均可。
針對類風濕關節(jié)炎的推薦劑量
表1列出了托法替布的成人推薦日劑量和針對接受CYP2C19和/或CYP3A4抑制劑治療的；中度或重度腎功能損傷或中度肝功能損傷；以及伴隨有淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥或貧血癥患者的劑量調整。
表1：針對類風濕關節(jié)炎1患者的托法替布推薦劑量
托法替布在類風濕關節(jié)炎患者中可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。
*不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。

【泰妍注意事項】
嚴重感染
在接受托法替布治療的類風濕關節(jié)炎患者中曾報道過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒、BK病毒和李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。
也可能發(fā)生臨床研究中沒有報道的其他嚴重感染（例如，球孢子菌病）。
避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應該考慮治療的風險和獲益：
患有慢性或復發(fā)性感染
曾有結核病接觸史
具有嚴重或機會性感染史
曾在結核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
患有可能使其易于受感染的基礎病癥
使用托法替布治療期間和之后應該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴重感染、機會性感染或膿毒癥，應該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應該進行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應該開始適當?shù)目咕�治療，并且對患者進行密切監(jiān)測。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質性肺疾病的患者慎用，因為這些患者更容易發(fā)生感染。
感染風險可能隨著淋巴細胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風險時應考慮淋巴細胞計數(shù)。針對淋巴細胞減少癥，建議根據(jù)[用法用量]項下淋巴細胞計數(shù)標準停藥和進行監(jiān)測。
結核病
開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應該根據(jù)適用的指南，對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。
開始托法替布給藥之前，應該對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。
在具有潛伏性或活動性結核病既往病史的患者中開始進行托法替布給藥之前，還應該考慮進行抗結核治療，在這些患者中，不能確認一個充分療程，并且雖然患者的潛伏性結核病檢測結果呈陰性，但仍存在結核病感染的風險因素。建議咨詢結核病治療專科醫(yī)生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結核治療是否適當。
應該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)結核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結核感染檢測結果呈陰性的患者。
在托法替布給藥之前，應該使用標準的抗分枝桿菌療法對潛伏性結核病患者進行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或丙型肝炎篩查結果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應根據(jù)臨床指導原則進行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風險會升高，且在接受托法替布治療的日本患者中風險似乎更高。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在患有獲得成功治療的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之外的某種已知惡性腫瘤的患者中開始治療之前或者考慮在發(fā)生惡性腫瘤的患者中繼續(xù)進行托法替布治療時，要考慮托法替布治療的風險和獲益。在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤（見不良反應）。
在七項類風濕關節(jié)炎的臨床對照研究中，前12個月藥物暴露期間，在接受托法替布
聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD治療的3328例患者中，診斷出了11例實體癌和1例淋巴瘤，相比之下，安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD治療的809例患者中的實體癌和淋巴瘤病例均為0。在使用托法替布治療類風濕關節(jié)炎患者的長期擴展研究中也觀察到了淋巴瘤和實體癌。
2期B階段，在首次進行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導治療、高劑量皮質激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3％）EB病毒相關性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風險增高的患者進行定期的皮膚檢查。
胃腸道穿孔
在類風濕關節(jié)炎患者中進行的托法替布臨床研究中已報道了胃腸道穿孔事件，但JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。在這些研究中，許多類風濕關節(jié)炎患者正在接受非甾體類抗炎藥物（NSAID）背景治療。
胃腸道穿孔風險可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）應該慎用托法替布。應該對新發(fā)腹部癥狀的患者及時進行評價，以便及早識別胃腸道穿孔（見不良反應）。
實驗室檢查異常
淋巴細胞異常
在12個月的治療期間，在藥物暴露一個月時，出現(xiàn)托法替布治療相關性初始淋巴細胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對淋巴細胞計數(shù)大約比基線低10％。淋巴細胞計數(shù)低于500細胞/mm3時引起嚴重感染的發(fā)生率增加。
避免在淋巴細胞計數(shù)低（即低于500細胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。在發(fā)生確定性淋巴細胞絕對計數(shù)低于500細胞/mm3的患者中，不建議使用托法替布治療。
在基線時以及之后每3個月對淋巴細胞計數(shù)監(jiān)測一次。基于淋巴細胞計數(shù)建議的劑量調整參見用法用量。
中性粒細胞減少癥
與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細胞減少癥（低于2000細胞/mm3）的發(fā)生率增加有關。
避免在中性粒細胞計數(shù)低（即ANC低于1000細胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。對于出現(xiàn)ANC持續(xù)處于500-1000細胞/mm3的患者，中斷托法替布給藥直至ANC大于或等于1000細胞/mm3。在出現(xiàn)ANC小于500細胞/mm3的患者中，不推薦使用托法替布治療。
在基線時以及治療4-8周后監(jiān)測中性粒細胞計數(shù)，此后每3個月監(jiān)測一次。基于ANC結果建議的劑量調整參見用法用量。
貧血
避免在血紅蛋白水平低（即低于9g/dL）的患者中開始托法替布治療。在治療時出現(xiàn)血紅蛋白水平低于8g/dL或血紅蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，應該中斷托法替布治療。
在基線時以及治療4-8周后監(jiān)測血紅蛋白，此后每3個月監(jiān)測一次。基于血紅蛋白結果建議的劑量調整參見用法用量。
肝酶升高
與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發(fā)生率上升有關。這些異常大多數(shù)出現(xiàn)于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治療的研究項目中。
建議對肝功能檢查項目進行常規(guī)監(jiān)測，迅速調查肝酶升高的原因，以識別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現(xiàn)藥物性肝損傷，則應中斷托法替布給藥直至排除此診斷結果。
血脂升高
托法替布治療與血脂參數(shù)的升高呈劑量依賴性，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在6周內觀察到最大影響。LDL/HDL膽固醇比值無臨床相關變化。這些血脂參數(shù)升高對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。
應該在開始托法替布治療約4-8周后進行血脂參數(shù)的評估。根據(jù)臨床指導原則對患者進行高脂血癥管理。
疫苗接種
避免活疫苗接種與托法替布給藥同時進行。活疫苗接種和托法替布治療開始之間的間隔應符合目前關于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。
一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開始托法替布（5mg，每天兩次）治療2天后發(fā)生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過水痘病毒，因為該患者在基線檢查時沒有既往水痘感染史和沒有抗水痘抗體。患者在停用托法替布并使用標準劑量的抗病毒藥物治療后恢復。
在開始托法替布治療之前，要依照現(xiàn)行的免疫指導原則對免疫法進行更新。
糖尿病患者用藥
由于糖尿病患者人群中的感染發(fā)生率通常較高，因此治療糖尿病患者時應謹慎。
腎功能損傷
中度和重度損傷
與接受托法替布治療的腎功能正常患者相比，接受托法替布治療的中度和重度腎功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高。因此在中度或重度腎功能損傷患者中，建議調整托法替布劑量（見用法用量）。
輕度損傷
輕度腎功能損傷患者不需要調整劑量。
肝功能損傷
重度損傷
尚未在重度肝功能損傷患者中研究托法替布；因此，不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。
中度損傷
與接受托法替布治療的肝功能正常患者相比，接受托法替布治療的中度肝功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高[見藥代動力學]。升高的血藥濃度可能會增加某些不良反應的風險。因此，在中度肝功能損傷患者中，建議調整托法替布劑量（見用法用量）。
輕度損傷
輕度肝功能損傷患者不需要調整托法替布的劑量。
乙型或丙型肝炎血清學
尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學檢查結果呈陽性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。

【泰妍禁忌】
無。

【泰妍性狀】
泰妍為薄膜衣片，除去包衣后顯白色至類白色。

【泰妍有效期】
24個月

【泰妍批準文號】
國藥準字H20193281

【泰妍生產企業(yè)】
正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司