【普諾安適應(yīng)癥】
普諾安適用于治療有WHOII級(jí)或I級(jí)癥狀的肺動(dòng)脈高壓患者(WHO組1),用以改善運(yùn)動(dòng)能力和延緩臨床惡化。支持安立生坦有效性的研究主要包括特發(fā)性或遺傳性PAH(64％)或結(jié)締組織病相關(guān)性PAH(32％)病因?qū)W特征的患者。
【普諾安用法用量】
必須由在肺動(dòng)脈高壓治療方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療,并對(duì)治療過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。成人劑量起始劑量為空腹或進(jìn)餐后口服5mg每日一次;如果耐受則可考慮調(diào)整為10mg每日一次。藥片可在空腹或進(jìn)餐后服用。不能對(duì)藥片進(jìn)行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行過高于10mg每日一次劑量的研究。在開始使用安立生坦治療前和治療的過程中要進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)(見[注意事項(xiàng)]部分)。育齡期女性女性只有在妊娠測(cè)試陰性、以及使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕的情況下才能接受治療。接受安立生坦治療的育齡期女性應(yīng)該每月進(jìn)行妊娠測(cè)試(見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]部分)。已存在的肝損害目前尚無關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明,安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用安立生坦。目前沒有關(guān)于安立生坦在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料;然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。肝轉(zhuǎn)氨酶升高其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)與轉(zhuǎn)氨酶(AST,ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開始服用安立生坦后發(fā)生肝損傷的患者,應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5xULN或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2xULN,或伴有肝功能不全的癥狀或體征,并且可排除其他原因，則停用安立生坦。與環(huán)孢素A合用與環(huán)孢索A合用時(shí),安立生坦的劑量應(yīng)控制在5mg每日一次以內(nèi)(見[藥物相互作用]、[藥代動(dòng)力學(xué)]部分)。
【普諾安注意事項(xiàng)】
普諾安應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療,并對(duì)治療過程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。處方普諾安之前應(yīng)當(dāng)閱讀普諾安的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè),并告知患者服用普諾安的注意事項(xiàng)。開始普諾安治療之前，患者應(yīng)當(dāng)先閱讀普諾安的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)(給患者部分)。尚未在足夠數(shù)量的患者中進(jìn)行研究以權(quán)衡普諾安治療WHOI級(jí)肺動(dòng)脈高壓的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚未在WHOIV級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者中確定普諾安作為單藥治療的療效。育齡婦女:在開始治療前必須排除妊娠。首次使用普諾安治療前以及治療期間每月進(jìn)行妊娠檢測(cè)。在發(fā)藥前確認(rèn)是否完成了妊娠檢測(cè)。在治療過程中以及治療后1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕。如在服用普諾安期間或停藥后30天內(nèi)懷孕，與處方醫(yī)師聯(lián)系。潛在的肝臟損害應(yīng)用內(nèi)皮索受體拮抗劑(ERAs)可見肝酶升高。在開始安立生坦治療前應(yīng)評(píng)估肝功能,如果轉(zhuǎn)氨酶(谷丙轉(zhuǎn)氨酶,ALT或谷草轉(zhuǎn)氨酶,AST)大于正常值上限的3倍，則不推薦使用安立生坦。對(duì)于患有臨床意義的右心衰竭、既往患有肝臟疾病、既往轉(zhuǎn)氨酶升高或合并用藥可引起轉(zhuǎn)氨酶升高的患者,安立生坦治療中可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)臨床指征監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶。建議監(jiān)測(cè)患者的肝損傷體征,必要時(shí)每月監(jiān)測(cè)ALT和AST。如果患者發(fā)生持續(xù)、原因不明且有臨床意義的ALT和/或AST升高,或者ALT和/或AST的升高伴有肝損傷體征或癥狀(例如，黃疸),應(yīng)停止安立生坦治療。如果患者無肝損傷或黃疸癥狀，在肝酶異常消退之后,可考慮重新使用安立生坦。已知肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者會(huì)發(fā)生肝損傷和自身免疫性肝炎，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH)患者經(jīng)常產(chǎn)生自身抗體。已報(bào)告多例使用安立生坦時(shí)發(fā)生了自身免疫性肝炎(包括可能的基礎(chǔ)自身免疫性肝炎加重)和肝損傷,尚不清楚安立生坦在這些事件中的作用。因此，當(dāng)單獨(dú)使用安立生坦或與其他已知與肝損傷有關(guān)的藥品合用時(shí),應(yīng)臨床上觀察肝損傷的癥狀并慎重使用,因?yàn)樯胁坏某�安生生坦與這些藥物是否有疊加效應(yīng)。肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者在開始安立生坦治療前和治療過程中,應(yīng)優(yōu)化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出現(xiàn)肝發(fā)體征或癥狀，或者已有自身免疫性肝炎惡化,應(yīng)停用安立生坦。血液學(xué)改變?cè)趹?yīng)用內(nèi)皮素受體措抗劑(包括安立生坦)后曾觀察到血紅蛋白濃度及紅細(xì)胞壓積下降，也有-些導(dǎo)致貧血，有時(shí)需要輸血的情況出現(xiàn)。這些指標(biāo)的下降出現(xiàn)在開始安立生坦治療后的前幾同,交后則保持穩(wěn)定。在為期12周的安慰劑對(duì)照研究中,接受安立生坦治療的患者在治療結(jié)束時(shí)的血紅蛋白與基線時(shí)相比平均下降0.8g/dL。在3期關(guān)鍵臨宋研究的長(zhǎng)期開放延長(zhǎng)研究，為期4年安立生坦治療期間，血紅蛋白濃度與基線時(shí)相比平均下降0.9~12g/dL。有7％接受安立生坦治療的患者(其中40％的患者每日劑量為10mg)出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降(與基線相比降低幅度>15％，并且絕對(duì)值低于正常值低限)，而與之相比安慰劑組僅有4％的患者發(fā)生此類情況。目前尚不清楚導(dǎo)致血紅蛋白下降的原因,但它似乎不是由于出血或溶血所致。應(yīng)在開始安立生坦治療前、開始治療后第1個(gè)月、以及隨后定期檢測(cè)血紅蛋白。如果患者伴有臨床意義的貧血,則不推薦使用安立生坦治療。如果患者在治療過程中出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止安立生坦治療。液體潴留外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時(shí)它也是肺動(dòng)脈高壓和肺動(dòng)脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，接受5或10mg安立生坦治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高(見[不良反應(yīng)]部分)。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度。此外，目前已有關(guān)于肺動(dòng)脈高壓患者在使用安立生坦治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的上市后報(bào)告。患者需要使用利尿劑、限制液體攝人，或者，在某些情況下還因?yàn)樾墓δ芩ソ呤Т鷥敹�需要住院治療。如果患者之前出現(xiàn)過體液超負(fù)荷,則應(yīng)在使用安立生坦之前進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床處理。如果有臨床意義的液體潴留進(jìn)一步發(fā)展(伴或不伴體重增加),應(yīng)該開展進(jìn)--步的評(píng)估以明確病因(如安立生坦或潛在心衰)，在必要的時(shí)候進(jìn)行特殊治療或中斷安立生坦治療。精子計(jì)數(shù)下降為期6個(gè)月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑(波生坦)研究評(píng)估了藥物對(duì)舉丸功能的影響，受試者為25名患有WHO功能I級(jí)和IV級(jí)肺動(dòng)脈高壓并且基線精子計(jì)數(shù)正常的男性患者。使用波生坦治療3或6個(gè)月后,有25％的患者精子計(jì)數(shù)下降了至少50％。其中一名患者在3個(gè)月時(shí)發(fā)生了明顯的精子減少,并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測(cè)的精子計(jì)數(shù)仍然很低。停止波生坦治療后兩個(gè)月，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平。在22名完成6個(gè)月治療的患者中,精子計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒有觀察到精子形態(tài)、精子活動(dòng)力、或者激素水平的變化。根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)(見[藥理毒理]部分),不能排除如安立生坦類的內(nèi)皮素受體拮抗劑會(huì)對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。肺靜脈閉塞性疾病如果患者在接受血管擴(kuò)張藥(如內(nèi)皮素受體拮抗劑)治療的初始階段出現(xiàn)急性肺水腫,則應(yīng)考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性,如確診,應(yīng)停用普諾安。普諾安含有乳糖,有罕見的半乳糖耐受遺傳問題,乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者不要服用此藥。
【普諾安禁忌】
在妊娠婦女中應(yīng)用安立生坦可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15mg/kg/day以及在兔子≥7mg/kg/day時(shí)有致畸作用;目前沒有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個(gè)種屬動(dòng)物中都可以觀察到下額硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用安立生坦的數(shù)據(jù)。安立生坦禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥,或在應(yīng)用該藥的過程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。對(duì)于有生育能力的女性，在開始治療前必須排除妊娠,并且在治療過程中以及治療后1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕,并建議用藥期間,每個(gè)月復(fù)查妊娠試驗(yàn)，直至停止治療后4周。特發(fā)性肺纖維化(IPF)特發(fā)性肺纖維化(IPF)伴或不伴繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者禁用安立生坦。重度肝功能損害對(duì)安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一種輔料過敏者禁用。
【普諾安性狀】
普諾安為黃色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。
【普諾安有效期】
24個(gè)月
【普諾安批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20183321
【普諾安生產(chǎn)企業(yè)】
江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司