安達(dá)釋(達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）)

【安達(dá)釋適應(yīng)癥】
安達(dá)釋配合飲食控制和運動，適用于適合接受達(dá)格列凈和鹽酸二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者改善血糖控制。
使用限制
安達(dá)釋不適用于治療1型糖尿病，可能增加這些患者的糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險。
【安達(dá)釋用法用量】
開始安達(dá)釋治療前
在開始安達(dá)釋治療前應(yīng)評估腎功能，之后定期進(jìn)行評估（參見注意事項）。
在開始安達(dá)釋治療前應(yīng)評估血容量，如必要，應(yīng)在開始安達(dá)釋治療前糾正血容量不足狀況（參見注意事項和藥代動力學(xué)）。
用藥建議
?安達(dá)釋在早晨或晚上隨餐服用，每日一次。
?安達(dá)釋須整片吞服，不得壓碎、切開或咀嚼。少數(shù)情況下，安達(dá)釋的無活性成分會以類似原片劑的軟質(zhì)、脫水藥塊形式經(jīng)糞便排泄。
?安達(dá)釋的起始劑量應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案進(jìn)行個性化調(diào)整。
?目前未服用達(dá)格列凈患者，為改善血糖控制，推薦達(dá)格列凈起始劑量為5mg，每日一次。
?為了降低因心力衰竭住院的風(fēng)險，推薦達(dá)格列凈劑量為10mg，每日一次。?可根據(jù)療效和耐受性調(diào)整劑量，但不應(yīng)超過10mg達(dá)格列凈和2000mg鹽酸二甲雙胍的每日最大推薦劑量。
?晚間服用二甲雙胍緩釋制劑的患者，在轉(zhuǎn)換為每日一次早晨服用安達(dá)釋之前，應(yīng)跳過其末次給藥。
?安達(dá)釋可以在胰島素單藥治療或胰島素聯(lián)用口服降糖藥治療（OAD）無法充分控制血糖時，與胰島素聯(lián)合使用以改善血糖控制。
腎功能不全患者
腎小球濾過率估算值（eGFR）低于45mL/min/1.73m2患者禁用安達(dá)釋（參見禁忌、注意事項和藥代動力學(xué)）。
eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者無需調(diào)整安達(dá)釋劑量。
碘造影劑成像操作導(dǎo)致的停藥
有肝病、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即將接受動脈內(nèi)碘造影劑的患者，應(yīng)在碘造影劑成像操作時或操作前停用安達(dá)釋。成像操作后48小時需重新評估eGFR，如果腎功能穩(wěn)定，可以重新開始安達(dá)釋治療（參見注意事項）。

【安達(dá)釋注意事項】
乳酸酸中毒
上市后有報告二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例，包括致死性病例。這些病例起病隱匿伴有非特異性癥狀，如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡加重；然而，嚴(yán)重的酸中毒伴有體溫過低、低血壓和難治性緩慢型心律失常。
二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒表現(xiàn)為血乳酸水平升高（>5mmol/L）、陰離子間隙酸中毒（無酮尿或酮血癥證據(jù)）、乳酸鹽丙酮酸鹽比率升高；血漿二甲雙胍濃度通常>5μg/mL。二甲雙胍可降低肝臟對乳酸鹽的攝取，升高血液中的乳酸鹽水平，繼而可能增加乳酸酸中毒的風(fēng)險，尤其對于存在風(fēng)險的患者。
如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒，應(yīng)該立即在醫(yī)院采取全面支持措施，并立即停用安達(dá)釋。
若使用安達(dá)釋的患者診斷為乳酸酸中毒或強(qiáng)烈懷疑發(fā)生乳酸酸中毒，建議立即進(jìn)行血液透析，糾正酸中毒并清除蓄積的二甲雙胍（鹽酸二甲雙胍可通過透析清除，在血流動力學(xué)良好的條件下，清除率高達(dá)170mL/min）。血液透析通常可以改善癥狀，促進(jìn)恢復(fù)。
告知患者及其家屬乳酸酸中毒的癥狀，如果發(fā)生這些癥狀，指導(dǎo)其停用安達(dá)釋，并向其醫(yī)療服務(wù)提供者報告這些癥狀。
對于每個已知和可能的二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險因素，降低和管理二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險的建議如下：
腎功能不全：上市后二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在嚴(yán)重腎功能不全患者中。因為二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排泄，二甲雙胍蓄積和二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險隨腎功能不全的嚴(yán)重程度加重而增加。基于患者腎功能的臨床建議包括（參見用法用量和藥代動力學(xué)）：
?開始安達(dá)釋治療前，評估eGFR。?eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者禁用安達(dá)釋（參見禁忌）。
?對于所有使用安達(dá)釋的患者，至少每年評估一次eGFR。對于腎功能不全風(fēng)險增加的患者（例如老年人），應(yīng)增加腎功能評估的頻率。
藥物相互作用：安達(dá)釋與特定藥物合并使用可能增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險：損害腎功能、導(dǎo)致顯著血流動力學(xué)變化、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍蓄積（例如陽離子藥物）的藥物（參見藥物相互作用）。因此，考慮增加患者的監(jiān)測頻率。
≥65歲的患者：二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險隨患者年齡增加而增加，因為老年患者發(fā)生肝、腎或心臟損害的可能性高于年輕患者。應(yīng)增加老年患者腎功能評估的頻率（參見藥代動力學(xué)）。
造影劑放射學(xué)研究：在二甲雙胍治療患者中，血管內(nèi)注射碘造影劑可導(dǎo)致腎功能急性下降，發(fā)生乳酸酸中毒。對于有肝功能不全、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即將接受動脈內(nèi)碘造影劑注射的患者，應(yīng)在碘造影劑成像操作時或操作前停用安達(dá)釋。成像操作后48小時重新評估eGFR；如果腎功能穩(wěn)定，可重新開始安達(dá)釋治療。
手術(shù)和其他操作：在手術(shù)或其他操作過程中，暫停攝入食物和液體可能會增加血容量不足、低血壓和腎功能不全的風(fēng)險。如患者食物和液體攝入受限，應(yīng)暫時停用安達(dá)釋。
缺氧狀態(tài)：多例發(fā)生二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的上市后病例發(fā)生于急性充血性心力衰竭背景下（尤其是伴有灌注不足和低氧血癥時）。心血管性虛脫（休克）、急性心肌梗死、膿毒癥和其他與低氧血癥相關(guān)疾病與乳酸酸中毒有關(guān)，也可能引起腎前性氮質(zhì)血癥。發(fā)生此類事件時停用安達(dá)釋。
酒精攝入過量：酒精可增強(qiáng)二甲雙胍對乳酸代謝的影響，進(jìn)而可能會增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險。提醒患者在接受安達(dá)釋期間不要過量攝入酒精。
肝功能不全：肝功能不全患者中已出現(xiàn)二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例。可能是由于乳酸鹽清除率受損導(dǎo)致血液中乳酸鹽水平升高。因此，安達(dá)釋應(yīng)避免用于有肝病臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)的患者。
血容量不足
達(dá)格列凈可引起血容量不足，有時可表現(xiàn)為癥狀性低血壓或急性一過性肌酐變化。在接受SGLT2抑制劑（包括達(dá)格列凈）的2型糖尿病患者中，已有急性腎損傷的上市后報告，部分病例需要住院治療和透析。腎功能不全患者（eGFR<60mL/min/1.73m2）、老年患者或接受髓袢利尿劑治療的患者發(fā)生血容量不足或低血壓的風(fēng)險可能增加。對于具有一個或多個上述特征的患者，在開始安達(dá)釋治療前，應(yīng)評估血容量狀態(tài)和腎功能。開始治療后，監(jiān)測低血壓的體征和癥狀以及腎功能。
酮癥酸中毒
在使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑（包括達(dá)格列凈）的1型和2型糖尿病患者中，出現(xiàn)酮癥酸中毒的報告，這是一種危及生命的嚴(yán)重疾病，需要緊急住院治療（參見不良反應(yīng)）。在1型糖尿病患者的安慰劑對照試驗中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受SGLT2抑制劑治療的患者發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險增加。服用達(dá)格列凈的患者已報告了酮癥酸中毒死亡病例。安達(dá)釋不適用于治療1型糖尿病患者（參見適應(yīng)癥）。
如果接受安達(dá)釋治療的患者出現(xiàn)與重度代謝性酸中毒相符的體征和癥狀，無論患者的血糖水平如何，應(yīng)評估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因為即使血糖水平低于250mg/dL，也可能出現(xiàn)安達(dá)釋導(dǎo)致的酮癥酸中毒。如果懷疑出現(xiàn)酮癥酸中毒，應(yīng)該停止使用安達(dá)釋，對患者進(jìn)行評價并且立即開始治療。酮癥酸中毒治療通常需要胰島素、液體和碳水化合物的補(bǔ)充。
在許多上市后報告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于當(dāng)時血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的典型預(yù)期水平（通常低于250mg/dL），因此無法立即識別出酮癥酸中毒，從而延遲了治療。就診時的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在部分但非全部病例中識別了易觸發(fā)酮癥酸中毒的因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)導(dǎo)致的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（例如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)史）和酗酒。
在開始安達(dá)釋治療前，應(yīng)考慮患者病史中可能易導(dǎo)致酮癥酸中毒的因素，包括任何原因?qū)е碌囊认僖葝u素缺乏、熱量限制和酗酒。對于接受安達(dá)釋治療的患者，在已知易于發(fā)生酮癥酸中毒的臨床情況下（例如，因急性疾病或手術(shù)延長禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒，并暫時停用安達(dá)釋。
腎功能不全
安達(dá)釋禁用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者（參見禁忌）。
達(dá)格列凈
對于eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者，不建議使用達(dá)格列凈，重度腎功能不全（eGFR低于30mL/min/1.73m2）或ESRD患者禁用。
兩項納入中度腎功能不全患者（分別eGFR為45至<60mL/min/1.73m2和eGFR為30至<60mL/min/1.73m2）的血糖控制研究中評價了達(dá)格列凈10mg（參見臨床試驗）。在eGFR為45至<60mL/min/1.73m2的患者研究中，達(dá)格列凈的安全性特征與2型糖尿病患者的一般人群相似。盡管與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組患者的eGFR降低，但治療停止后eGFR通常恢復(fù)至基線水平。使用達(dá)格列凈控制血糖的腎功能不全患者也可能更易于發(fā)生低血壓，且發(fā)生急性腎功能不全的風(fēng)險可能更高。在eGFR為30至<60mL/min/1.73m2的患者研究中，達(dá)格列凈組13例患者發(fā)生骨折，安慰劑組無患者發(fā)生骨折。
鹽酸二甲雙胍
二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排泄，二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的風(fēng)險隨腎功能不全程度加重而增加。eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者禁用。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
已有在接受SGLT2抑制劑（包括達(dá)格列凈）治療的患者中發(fā)生嚴(yán)重尿路感染的報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染風(fēng)險。如有指征，則應(yīng)評估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時處理（參見不良反應(yīng)）。
與胰島素和胰島素促泌劑合并使用引起的低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑（如磺脲類藥物）可引起低血糖。當(dāng)與胰島素和/或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時，安達(dá)釋可能增加低血糖的風(fēng)險（參見不良反應(yīng)）。因此，與安達(dá)釋聯(lián)合使用時，可能需要較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以將低血糖風(fēng)險降至最低（參見藥物相互作用）。
會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）
在接受SGLT2抑制劑（包括安達(dá)釋）的糖尿病患者中上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報告，該疾病是一種罕見但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)治療。據(jù)報道，女性和男性均有病例出現(xiàn)。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。
安達(dá)釋治療的患者在生殖器或會陰部出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，伴有發(fā)燒或不適，應(yīng)注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。如果懷疑，要立即起用廣譜抗生素治療，必要時進(jìn)行外科清創(chuàng)術(shù)。停用安達(dá)釋，密切監(jiān)測血糖水平，并提供適當(dāng)?shù)奶娲�療法進(jìn)行血糖控制。
維生素B12缺乏
在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗中，觀察到在既往血清維生素B12濃度正常的患者中，約7％的患者其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現(xiàn)。此種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對維生素B12的吸收，可能與貧血有關(guān)，但停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12似乎能快速逆轉(zhuǎn)這種下降。某些患者（維生素B12或者鈣攝入或吸收不充分）似乎容易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況。使用安達(dá)釋的患者應(yīng)每年測定一次血液學(xué)參數(shù)，每2至3年測定一次維生素B12，并管理任何異常（參見不良反應(yīng)）。
生殖器真菌感染
達(dá)格列凈會增加生殖器真菌感染風(fēng)險。有生殖器真菌感染史的患者更容易發(fā)生生殖器真菌感染（參見不良反應(yīng)）。所以應(yīng)監(jiān)測并給予相應(yīng)治療。

【安達(dá)釋禁忌】
以下患者禁用安達(dá)釋：
?eGFR低于45mL/min/1.73m2患者（參見注意事項）。
?對達(dá)格列凈有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史，如速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)或血管性水腫，或?qū)�鹽酸二甲雙胍有超敏反應(yīng)史的患者（參見不良反應(yīng)）。
?急性或慢性代謝性酸中毒患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)使用胰島素治療（參見注意事項）。
【安達(dá)釋性狀】
達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片(I):安達(dá)釋5mg/500mg規(guī)格為橙色雙凸膠囊狀薄膜衣
片，一面凹刻有“1070”和“5/500”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
安達(dá)釋10mg/1000mg規(guī)格為黃色至深黃色雙凸橢圓形薄膜衣片，-面凹刻有“1073”和
“10/1000”，另--面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片(II):安達(dá)釋為淺棕色至棕色雙凸橢圓形薄膜衣片，一面
凹刻有“1074”和“2.5/1000”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片(II):安達(dá)釋為粉色至深粉色雙凸橢圓形薄膜衣片，一面
凹刻有“1071”和“5/1000”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片(IV):安達(dá)釋為粉色雙凸膠囊狀薄膜衣片，一面凹刻有
“1072”和“10/500”，另-面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
【安達(dá)釋有效期】
36個月
【安達(dá)釋生產(chǎn)企業(yè)】
AstraZenecaPharmaceuticalsLP