譽(yù)妥(賽帕利單抗注射液)

【譽(yù)妥適應(yīng)癥】
譽(yù)妥適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤成人患者。
基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間附條件批準(zhǔn)上述適應(yīng)癥。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)賽帕利單抗治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。
【譽(yù)妥用法用量】
譽(yù)妥須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。

推薦劑量
譽(yù)妥采用靜脈滴注的方式給藥，靜脈滴注的推薦劑量為240mg，每2周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的毒性。
有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮小）。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用譽(yù)妥治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。
根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的指南，請(qǐng)見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見注意事項(xiàng)。

特殊人群
肝功能不全
目前譽(yù)妥尚無針對(duì)中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能損害患者不推薦使用。輕度肝功能損害患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用譽(yù)妥。
腎功能不全
目前譽(yù)妥尚無針對(duì)中重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度腎功能損害患者不推薦使用。輕度腎功能損害患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用譽(yù)妥。
兒童人群
尚無譽(yù)妥在18歲以下患者的臨床試驗(yàn)資料。
老年人群
譽(yù)妥目前在>65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用。

給藥方法
譽(yù)妥靜脈滴注時(shí)間應(yīng)不少于45分鐘。譽(yù)妥不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下：
溶液制備和輸液
請(qǐng)勿搖晃藥瓶。
使用前將藥瓶恢復(fù)至室溫（25°C或以下）。
藥瓶從冰箱取出后，稀釋前可在室溫下（25°C或以下）最長(zhǎng)放置24小時(shí)。
配制藥液前應(yīng)目測(cè)注射用藥是否存在沉淀、絮狀或顆粒物質(zhì)和變色的情況。譽(yù)妥為無色至微黃色，澄清至微乳光液體。如觀察到可見沉淀、絮狀或顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。
抽取譽(yù)妥注射液（2瓶，240mg），轉(zhuǎn)移到含有5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液的靜脈輸液袋中，制備終濃度為2.4mg/ml。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。
從微生物學(xué)的角度，譽(yù)妥一經(jīng)稀釋必須立即使用，不得冷凍。譽(yù)妥在室溫下配制時(shí)間應(yīng)不超過4小時(shí)，配制好的藥物在2～8oC避光可保存24小時(shí)。輸注時(shí)所采用的輸液管必須配有一個(gè)無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器（孔徑0.2μm）。輸液時(shí)間應(yīng)不少于45分鐘。
請(qǐng)勿使用同一輸液管與其他藥物同時(shí)給藥。
譽(yù)妥僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。
【譽(yù)妥注意事項(xiàng)】
免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
接受譽(yù)妥治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)可發(fā)生在譽(yù)妥治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。
對(duì)于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷譽(yù)妥治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對(duì)于大部分2級(jí)以及某些特定的3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需暫停給藥。對(duì)于4級(jí)及某些特定的3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需永久停藥（參見用法用量）。對(duì)于3級(jí)和4級(jí)及某些特定的2級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，根據(jù)臨床指征，給予1～2mg/kg/天強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級(jí)。皮質(zhì)類固醇需至少一個(gè)月的時(shí)間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。
譽(yù)妥給藥后任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)未改善到0～1級(jí)（除外內(nèi)分泌疾病），以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。

免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺及甲狀旁腺疾病
在接受譽(yù)妥治療的患者中有甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、血促甲狀腺激素升高的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對(duì)于癥狀性2級(jí)的甲狀腺功能減退時(shí)，可在密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能的情況下繼續(xù)譽(yù)妥治療，同時(shí)根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療；如出現(xiàn)癥狀性3級(jí)或以上的甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停譽(yù)妥治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對(duì)于在有效管理下仍持續(xù)6周或更久的3級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)，應(yīng)暫停譽(yù)妥治療，并根據(jù)需要給予皮質(zhì)類固醇治療。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停譽(yù)妥治療并給予皮質(zhì)類固醇治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始譽(yù)妥治療。對(duì)于4級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)，須永久停止譽(yù)妥治療（參見用法用量）。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲�治療。發(fā)生其他甲狀腺疾病時(shí)應(yīng)對(duì)患者甲狀腺功能的變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
接受抗PD-1/PD-L1抗體治療時(shí)，可能出現(xiàn)免疫相關(guān)性甲狀腺旁腺疾病。目前譽(yù)妥臨床試驗(yàn)尚未觀察到免疫相關(guān)甲狀腺旁腺疾病，若發(fā)生甲狀旁腺疾病時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀旁腺功能和血鈣水平。發(fā)生癥狀性2級(jí)或3級(jí)甲狀旁腺功能異常時(shí)，應(yīng)暫停譽(yù)妥治療，發(fā)生4級(jí)甲狀旁腺功能異常時(shí)應(yīng)永久停止譽(yù)妥治療（參用法用量）。
高血糖癥及糖尿病
在接受譽(yù)妥治療的患者中有糖尿病的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者空腹及餐后血糖的變化和其相應(yīng)的臨床癥狀和體征，警惕發(fā)生酮癥。如果合并酮癥需要及早積極處理。
對(duì)于3級(jí)血糖升高或I型糖尿病，應(yīng)暫停譽(yù)妥治療，監(jiān)測(cè)血糖，并根據(jù)需要開始降糖治療。對(duì)于4級(jí)高血糖或I型糖尿病，須永久停止譽(yù)妥治療（參見用法用量）。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖情況，確保恰當(dāng)?shù)慕堤侵委煛?br/>腎上腺功能不全
接受譽(yù)妥治療的患者報(bào)告了腎上腺功能不全(參見不良反應(yīng))。應(yīng)對(duì)腎上腺功能不全患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并排除其他病因。監(jiān)測(cè)和評(píng)估腎上腺功能相關(guān)的激素水平，必要時(shí)行功能試驗(yàn)。發(fā)生2級(jí)腎上腺功能不全時(shí)應(yīng)暫停譽(yù)妥治療，并根據(jù)臨床需要給予皮質(zhì)類固醇替代治療。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)腎上腺功能不全時(shí)必須永久停止譽(yù)妥治療（參見用法用量）。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法。
垂體炎
接受抗PD-1/PD-L1抗體治療時(shí)，可能出現(xiàn)免疫相關(guān)性垂體炎。譽(yù)妥臨床試驗(yàn)尚未觀察到免疫相關(guān)性垂體炎。若發(fā)生疑似免疫相關(guān)性垂體炎，應(yīng)對(duì)患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)（包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全），并排除其他病因。監(jiān)測(cè)和評(píng)估垂體相關(guān)的激素水平，必要時(shí)行功能試驗(yàn)、垂體MRI檢查和自身免疫性抗體檢查。
發(fā)生癥狀性2級(jí)垂體炎時(shí)應(yīng)暫停譽(yù)妥治療，并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)垂體炎時(shí)必須永久停止譽(yù)妥治療（參見用法用量）。應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)垂體功能、腎上腺功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法。

免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受譽(yù)妥治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。對(duì)1級(jí)或2級(jí)皮炎，可繼續(xù)譽(yù)妥治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級(jí)皮炎時(shí)應(yīng)暫停譽(yù)妥治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級(jí)皮炎、確診SJS或TEN時(shí)應(yīng)永久停止譽(yù)妥治療（參見用法用量）。

免疫相關(guān)性肺炎
在接受譽(yù)妥治療的患者中有免疫相關(guān)性肺炎的報(bào)告，包括致死病例（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有肺炎癥狀和體征，如呼吸困難、缺氧表現(xiàn)、咳嗽、胸膜炎性胸痛等，以及放射學(xué)改變（例如局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤(rùn)）。疑似免疫相關(guān)性肺炎的病例應(yīng)采用影像學(xué)、肺功能、動(dòng)脈血壓飽和度等檢查進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)，并排除感染、疾病相關(guān)等其他病因。對(duì)于1級(jí)免疫相關(guān)性肺炎的患者，可考慮延遲給藥，并每2-3天進(jìn)行評(píng)估，如無加重，可繼續(xù)治療。對(duì)于2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎的患者，應(yīng)暫停譽(yù)妥治療。出現(xiàn)3級(jí)或以上免疫相關(guān)性肺炎的應(yīng)永久停止譽(yù)妥治療（參見用法用量）。

免疫相關(guān)性肝炎
在接受譽(yù)妥治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)定期（每個(gè)月）監(jiān)測(cè)患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征（如發(fā)燒、倦怠、惡心、腹痛、肝腫大、肝功能指標(biāo)升高等），并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測(cè)頻率。2級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)暫停譽(yù)妥治療。3級(jí)或以上免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停止譽(yù)妥治療（參見用法用量）。

免疫相關(guān)性血小板減少癥
在接受譽(yù)妥治療的患者中有免疫相關(guān)性血小板計(jì)數(shù)降低的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征，并排除其他造成血小板計(jì)數(shù)降低的病因。發(fā)生3級(jí)血小板計(jì)數(shù)降低時(shí)應(yīng)暫停譽(yù)妥治療，給予對(duì)癥支持治療，直至恢復(fù)至0-1級(jí)，根據(jù)臨床判斷是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可重新開始譽(yù)妥治療。發(fā)生4級(jí)血小板計(jì)數(shù)降低時(shí)，永久停藥并積極對(duì)癥處理，必要時(shí)給予皮質(zhì)類固醇治療（參見用法用量）。

免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎
在接受譽(yù)妥治療的患者中有免疫相關(guān)性胃腸炎的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有免疫相關(guān)性結(jié)腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、粘液便或血樣便、惡心嘔吐、脫水、腹膜損傷跡象等，并排除感染和疾病相關(guān)性病因。2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的患者，應(yīng)暫停譽(yù)妥治療。4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性胃腸炎，應(yīng)永久停止譽(yù)妥治療（參見用法用量）。應(yīng)考慮腸穿孔的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)行影像學(xué)和/或內(nèi)鏡檢查以確認(rèn)。

免疫相關(guān)性胰腺炎
接受抗PD-1/PD-L1抗體治療時(shí)，可能出現(xiàn)免疫相關(guān)性胰腺炎。譽(yù)妥臨床試驗(yàn)尚未觀察到免疫相關(guān)性胰腺炎。應(yīng)對(duì)血淀粉酶和脂肪酶（治療開始時(shí)、治療期間定期以及基于臨床評(píng)估具有指征時(shí)）及胰腺炎相關(guān)的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。發(fā)生2級(jí)血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2級(jí)胰腺炎時(shí)，應(yīng)暫停譽(yù)妥治療。發(fā)生3級(jí)或以上胰腺炎時(shí)，應(yīng)永久停止譽(yù)妥治療（參見用法用量）。

免疫相關(guān)性腎炎
在接受譽(yù)妥治療的患者中有免疫相關(guān)性腎炎的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)定期（每個(gè)月）監(jiān)測(cè)患者腎功能的變化及腎臟毒性相應(yīng)的癥狀和體征（如尿血、外周性水腫、血清肌酐水平升高等）。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測(cè)頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酐升高的患者無臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。2級(jí)血肌酐升高應(yīng)暫停譽(yù)妥治療。3級(jí)或4級(jí)血肌酐升高應(yīng)永久停止譽(yù)妥治療。（參見用法用量）。

免疫相關(guān)性心肌炎
接受抗PD-1/PD-L1抗體治療時(shí)，可能出現(xiàn)免疫相關(guān)性心肌炎。譽(yù)妥臨床試驗(yàn)尚未觀察到免疫相關(guān)性心肌炎。應(yīng)對(duì)心肌炎的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)于疑似免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因，并進(jìn)行心肌酶譜等相關(guān)檢查。發(fā)生1級(jí)心肌炎時(shí)，需持續(xù)監(jiān)測(cè)心肌酶和心電圖（2-3天一次），若兩周內(nèi)恢復(fù)到基線水平，則繼續(xù)給藥，若沒有恢復(fù)，則暫停給藥，并請(qǐng)心內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診。發(fā)生2級(jí)或以上的心肌炎時(shí)，應(yīng)永久停止譽(yù)妥治療（參見用法用量）。需密切監(jiān)測(cè)心肌酶、心電圖、超聲心動(dòng)圖等，給予皮質(zhì)類固醇治療。

其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
在不同劑量和腫瘤類型的譽(yù)妥臨床試驗(yàn)中，還有小于1％的患者報(bào)告了乏力、頭痛、多器官功能不全綜合征、自身免疫疾病，其他抗PD-1/PD-L1抗體也報(bào)告了未曾在譽(yù)妥治療中觀察到的其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)（參見不良反應(yīng)）。
對(duì)于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，發(fā)生2級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停譽(yù)妥治療。發(fā)生3級(jí)或以上免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止譽(yù)妥治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療（參見用法用量）。

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者異體造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥
病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾病（VOD）和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測(cè)患者的移植相關(guān)并發(fā)癥，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。需要評(píng)估同種異體HSCT之前或之后使用抗PD-1抗體治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

輸液反應(yīng)
已經(jīng)在譽(yù)妥臨床試驗(yàn)中觀察到1、2級(jí)輸液反應(yīng)（參見不良反應(yīng)）。用藥后需密切觀察臨床癥狀和體征，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、頭痛、肌痛、瘙癢癥、血管性水腫、蕁麻疹、皮疹、支氣管炎痙攣、呼吸困難、低血壓等。出現(xiàn)1級(jí)輸液反應(yīng)時(shí)，應(yīng)降低滴速，并密切監(jiān)測(cè)任何反應(yīng)惡化直到反應(yīng)消失。出現(xiàn)2級(jí)輸液反應(yīng)時(shí)，應(yīng)暫停給藥，一旦輸注相關(guān)反應(yīng)消退或嚴(yán)重程度降至1級(jí)或以下，重新開始輸注并將輸注速率下調(diào)至之前速率的50％，并密切監(jiān)測(cè)任何惡化。如果出現(xiàn)3級(jí)輸液反應(yīng)，應(yīng)立即終止輸注，斷開連接至患者的輸注管。根據(jù)研究者判斷，是否繼續(xù)研究治療，若繼續(xù)治療，則將輸注速率下調(diào)至之前速率的50％以下，并監(jiān)測(cè)任何惡化。如果出現(xiàn)4級(jí)輸液反應(yīng)，必須停止輸液并永久停止譽(yù)妥治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟▍⒁娪梅ㄓ昧浚��?br/>對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
基于譽(yù)妥可能出現(xiàn)乏力等不良反應(yīng)（參見不良反應(yīng)），因此，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用譽(yù)妥，直至確定譽(yù)妥不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。

配伍禁忌
在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，譽(yù)妥不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。譽(yù)妥不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。
【譽(yù)妥禁忌】
對(duì)譽(yù)妥活性成份或任何輔料過敏者禁用。
【譽(yù)妥有效期】
24個(gè)月。
【譽(yù)妥批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字S20210034
附條件批準(zhǔn)上市
【譽(yù)妥生產(chǎn)企業(yè)】
無錫藥明生物技術(shù)股份有限公司