百濟新特藥房提供特瑞普利單抗注射液(拓益)說明書，讓您了解特瑞普利單抗注射液(拓益)副作用、特瑞普利單抗注射液(拓益)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，特瑞普利單抗注射液(拓益)說明書如下:

【拓益修改日期】
2024-06-18
【拓益藥品名稱】
通用名稱:特瑞普利單抗注射液
英文名稱:ToripalimabInjection
商品名稱:拓益
【拓益成分】
活性成份：特瑞普利單抗，通過DNA重組技術(shù)由中國倉鼠卵巢細胞制得。
輔料：枸櫞酸，枸櫞酸鈉，氯化鈉，甘露醇，聚山梨酯80(Ⅱ)。
【拓益性狀】
拓益為無色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。
【拓益適應(yīng)癥】
拓益適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。*
拓益適用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。*
*以上適應(yīng)癥在中國是基于單臂臨床試驗的客觀緩解率結(jié)果給予的附條件批準。本適應(yīng)癥的完全批準將取決于正在開展中的確證性臨床試驗?zāi)芊褡C實中國患者的長期臨床獲益。
拓益適用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療。
拓益聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療。
拓益聯(lián)合紫杉醇和順鉑適用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療。
拓益聯(lián)合培美曲塞和鉑類適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療。
拓益聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療，繼之拓益單藥作為輔助治療，用于可切除ⅢA-ⅢB期非小細胞肺癌(NSCLC)的成人患者。
拓益聯(lián)合阿昔替尼用于中高危的不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者的一線治療。
拓益聯(lián)合依托泊苷和鉑類用于廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)的一線治療。
拓益聯(lián)合注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)用于經(jīng)充分驗證的檢測評估PD-L1陽性(CPS≥1)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)的一線治療。
【拓益規(guī)格】
(1)240mg(6ml)/瓶(2)80mg(2ml)/瓶
【拓益用法用量】
拓益須在有腫瘤治療經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。
用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)患者的選擇：PD-L1檢測需經(jīng)充分驗證的檢測方法評估。
推薦劑量
既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(單藥治療)：推薦劑量為3mg/kg，靜脈輸注每2周一次，直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線、不可切除的局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌一線、表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線、中高危的不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者的一線治療、廣泛期小細胞肺癌一線和PD-L1陽性(CPS≥1)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的一線治療：拓益推薦劑量為固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次，至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性。
可切除ⅢA-ⅢB期非小細胞肺癌圍手術(shù)期治療：拓益推薦劑量為固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次，圍手術(shù)期治療中聯(lián)合化療新輔助治療3個周期、輔助治療1個周期，然后繼續(xù)拓益單藥輔助治療給與固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次共計13周期或至疾病復(fù)發(fā)或發(fā)生不可耐受的毒性。在滿足圍手術(shù)期聯(lián)合化療治療最多4周期的情況下，可根據(jù)實際臨床情況調(diào)整圍手術(shù)期聯(lián)合化療的用藥周期與手術(shù)時機。
特瑞普利單抗聯(lián)合化療給藥時，應(yīng)首先給予特瑞普利單抗。另請參見化療藥物給藥的處方信息。
已觀察到接受拓益治療腫瘤的非典型反應(yīng)(例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時增大或者出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用拓益治療，直至證實疾病進展。
根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停用。不建議增加或減少劑量。
拓益暫停給藥或永久停用的指南請見表1。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細指南，請參見[注意事項]。
表1.拓益推薦的治療調(diào)整方案
*按照美國國立癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語評估標準5.0版(NCI-CTCAEv5.0)確定毒性分級。
a：心肌炎經(jīng)治療改善到0-1級后能否重新開始拓益治療的安全性尚不明確。
拓益聯(lián)合阿昔替尼時，阿昔替尼的用法用量及劑量調(diào)整方案參見其說明書。針對拓益聯(lián)合阿昔替尼治療時的肝酶升高的推薦治療調(diào)整方案見表2。
表2.拓益聯(lián)合阿昔替尼治療時肝酶升高的推薦治療調(diào)整方案
特殊人群
肝損傷
拓益在中度或重度肝功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于中、重度肝功能損傷的患者。輕度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用拓益，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。
腎損傷
拓益在重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于重度腎功能損傷的患者。輕度和中度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用拓益，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。
兒童人群
尚未確立拓益在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性，無相關(guān)數(shù)據(jù)。
老年人群
老年人(65歲及以上)建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，無需進行劑量調(diào)整。
給藥方法
拓益首次靜脈輸注時間至少60分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到30分鐘。如果患者對30分鐘的輸注也具有良好的耐受性，后續(xù)所有輸注均可在30分鐘完成。不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下：
?拓益從冰箱取出后應(yīng)在24小時內(nèi)完成稀釋液的配制。
?配藥前肉眼檢查藥品有無顆粒物以及顏色變化。拓益為無色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。如觀察到可見顆粒物或顏色異常應(yīng)棄用藥物。
?拓益不含防腐劑，無菌操作下，抽取所需要體積的藥物緩慢注入100ml生理鹽水(0.9％氯化鈉)輸液袋中，配制成終濃度為1-3mg/ml的稀釋液，輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，混勻后使用無菌過濾器(0.2或0.22μm)靜脈滴注。
?無菌操作下配制的稀釋液，室溫下放置不超過8小時，這包括室溫下貯存在輸液袋的時間以及輸液過程的持續(xù)時間。在2-8℃下保存時間不超過24小時。如果冷藏，請在給藥前使稀釋液恢復(fù)至室溫。不得冷凍保存。
?不可與其他藥品混合或稀釋。
?藥瓶中剩余的藥物不可重復(fù)使用。
【拓益不良反應(yīng)】
本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能與特瑞普利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床試驗是在不同患者群和各種不同條件下進行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
拓益單藥治療的安全性總結(jié)來自12項臨床研究中接受臨床推薦劑量及更高劑量的患者，共計943例，包括黑色素瘤(n=299)、鼻咽癌(n=195)、尿路上皮癌(n=153)、食管癌(n=62)、胃癌(n=61)、肺癌(n=45)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(n=40)、頭頸部癌(n=34)、淋巴瘤(n=18)、乳腺癌(n=14)、軟組織肉瘤(n=12)、腎癌(n=4)及其他類型腫瘤(n=6)。上述研究中，851例接受了推薦劑量3mg/kg每2周1次的治療，31例接受了10mg/kg每2周1次的治療，61例接受了240mg固定劑量每2周1次的治療。其中接受推薦劑量(3mg/kg每2周1次)治療的851人中，中位用藥時間99天(最長1075天)，中位給藥次數(shù)8次(最多76次)，其中294例(34.5％)患者暴露時間≥6個月，157例(18.4％)患者暴露時間≥12個月。
拓益單藥治療(n=943)所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為94.4％，發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)為貧血、ALT升高、蛋白尿、AST升高、白細胞計數(shù)降低、血糖升高、TSH升高、甲狀腺功能減退、皮疹、血膽紅素升高、乏力、發(fā)熱、瘙癢癥、咳嗽、食欲下降、血甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶升高。3級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為31.2％，發(fā)生率≥1％的為貧血、低鈉血癥、脂肪酶升高、高血壓、感染性肺炎、淀粉酶升高、血糖升高、ALT升高、AST升高、血膽紅素升高、血甘油三酯升高、血小板減少癥、淋巴細胞計數(shù)降低。導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為9.5％。
拓益聯(lián)合化療的安全性總結(jié)來自6項隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，共計1488例患者，包括鼻咽癌(n=146)、食管鱗癌(n=257)、非小細胞肺癌(n=510)、三陰性乳腺癌(n=353)和小細胞肺癌(n=222)。拓益給藥劑量為240mg固定劑量每3周一次。拓益聯(lián)合化療所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為85.6％，發(fā)生率≥20％的不良反應(yīng)為貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、ALT升高、AST升高、血小板減少癥。不考慮研究者盲態(tài)因果關(guān)系評估，拓益聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療對比，3級及以上治療中出現(xiàn)的不良事件在各研究中比對數(shù)據(jù)分別為：89.0％對比89.5％(鼻咽癌)；76.3％對比80.1％(非小細胞肺癌)；73.2％對比70.0％(食管癌)；63.4％對比54.0％(可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌)，56.4％對比54.3％(三陰性乳腺癌)，89.6％對比89.4％(小細胞肺癌)。發(fā)生率≥2％的與拓益相關(guān)的3級及以上不良反應(yīng)為中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、貧血、血小板減少癥、肝功能異常、皮疹、非感染性肺炎。導(dǎo)致拓益停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.8％。
拓益聯(lián)合阿昔替尼的安全性總結(jié)來自1項隨機開放對照臨床研究，共計208例患者，均為腎細胞癌患者。拓益給藥劑量為240mg固定劑量每3周一次。拓益聯(lián)合阿昔替尼所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為92.3％，發(fā)生率≥20％的與拓益相關(guān)的不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退癥、高脂血癥、AST升高、肝功能異常、ALT升高、腹瀉、尿蛋白檢出、甲狀腺功能檢查異常和高血壓。拓益聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼對照組對比，3級及以上治療中出現(xiàn)的不良事件比對數(shù)據(jù)為：71.2％對比67.1％，其中發(fā)生率≥2％的與拓益相關(guān)的3級及以上不良反應(yīng)為肝功能異常、高血壓、肝炎、ALT升高、AST升高、尿蛋白檢出、高脂血癥、腹瀉、皮疹和食欲減退。導(dǎo)致拓益停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1％。
表3列出特瑞普利單抗臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)。按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率顯示這些不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：十分常見(≥1/10)，常見(≥1/100至＜1/10)，偶見(≥1/1,000至＜1/100)，罕見(≥1/10,000至＜1/1000)，十分罕見(＜1/10,000)。基于晚期腫瘤患者單臂臨床研究的安全性數(shù)據(jù)存在疾病自身或其他合并用藥的混雜因素。黑色素瘤Ⅱ期臨床研究患者至少24個月隨訪未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。
表3.特瑞普利單抗臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)匯總表
備注：
1.表2所示不良反應(yīng)的發(fā)生頻率可能不完全歸因于特瑞普利單抗，也可能受潛在疾病或其他聯(lián)合用藥的影響。
2.尿路感染：常見報告主要來自尿路上皮癌研究；鼻衄：常見報告主要來自鼻咽癌研究。
歸類術(shù)語：表示一組醫(yī)學(xué)概念相同或類似的術(shù)語集，按至少發(fā)生一次歸類術(shù)語集術(shù)語的患者統(tǒng)計發(fā)生率
a.感染性肺炎：肺部感染、肺部炎癥(感染性肺炎)
b.上呼吸道感染：上呼吸道感染、上呼吸道病毒感染、鼻咽炎、鼻竇炎、鼻炎、咽炎、咽喉炎、咽部炎癥
c.皮膚軟組織感染：毛囊炎、皮膚感染、皮膚潰瘍、軟組織感染、膿皰疹、皮下膿腫、帶狀皰疹、甲溝炎、丹毒、皰疹病毒感染、蜂窩織炎、癤、足癬
d.貧血：貧血、血紅蛋白降低、紅細胞減少癥、紅細胞計數(shù)下降
e.白細胞減少癥：白細胞計數(shù)降低、白細胞減少癥
f.血小板減少癥：血小板計數(shù)降低、血小板減少癥
g.淋巴細胞減少癥：淋巴細胞計數(shù)降低、淋巴細胞減少癥
h.中性粒細胞減少癥：嗜中性粒細胞計數(shù)降低、嗜中性粒細胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、粒細胞減少癥、粒細胞缺乏癥、中性粒細胞百分比降低
i.輸液相關(guān)反應(yīng)：按臨床試驗中研究者判定為輸液反應(yīng)事件進行的統(tǒng)計
j.超敏反應(yīng)：超敏反應(yīng)、血管源性水腫(面腫、喉水腫)、血清病、蕁麻疹
k.高血糖癥：血葡萄糖升高、高血糖癥、尿糖檢出
l.高脂血癥：血甘油三酯升高、高甘油三酯血癥、血膽固醇升高、低密度脂蛋白升高、高膽固醇血癥、高脂血癥、極低密度脂蛋白升高、脂質(zhì)升高、載脂蛋白升高、載脂蛋白B升高、載脂蛋白A-I升高
m.低鈉血癥：血鈉降低、低鈉血癥
n.低鉀血癥：血鉀降低、低鉀血癥
o.低鈣血癥：血鈣降低、低鈣血癥
p.低蛋白血癥：低蛋白血癥、總白蛋白降低、低白蛋白血癥、血白蛋白降低、總蛋白降低、球蛋白降低
q.其他電解質(zhì)異常：電解質(zhì)失衡、血氯化物降低、低氯血癥、高氯血癥、高鎂血癥、血鎂升高、血鎂降低、低鎂血癥、血磷降低、血磷升高、低磷血癥、高磷酸血癥、血電解質(zhì)異常、血鉀升高、高鉀血癥、高鈣血癥、代謝性酸中毒
r.糖尿�。禾悄虿�、糖尿病控制不良、Ⅰ型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒
s.肝功能異常：肝功能異常、肝功能檢查異常、轉(zhuǎn)氨酶升高、其他肝酶異常(除ALT和AST升高)
t.肝炎：肝炎、急性肝炎、自身免疫性肝炎、免疫介導(dǎo)的肝炎、肝損傷、藥物誘導(dǎo)的肝損傷、免疫介導(dǎo)性肝臟疾病
u.周圍神經(jīng)病變：周圍神經(jīng)病、外周感覺神經(jīng)病、蟻行感、感覺減退、感覺運動障礙、感覺缺失、異常感覺、震顫、神經(jīng)炎、神經(jīng)毒性
v.心肌炎：心肌炎、自身免疫性心肌炎、超敏反應(yīng)心肌炎、免疫介導(dǎo)性心肌炎
w.非感染性肺炎：間質(zhì)性肺疾病、肺部炎癥(非感染性肺炎)、免疫介導(dǎo)性肺炎、免疫介導(dǎo)性肺病
x.腹痛：腹痛、上腹痛、腹部不適、上腹不適、下腹痛、腹部觸痛
y.口腔粘膜炎：口腔黏膜炎、口腔粘膜紅斑，口腔潰瘍、阿弗他潰瘍、嘴唇潰瘍形成、唇炎、口腔皰疹、舌潰瘍、咽部潰瘍、口咽疼痛、口腔病
z.皮疹：皮疹、斑丘疹、全身性皮疹、濕疹、蕁麻疹、丘疹、水皰、天皰瘡、皮膚斑塊、紅斑、多形性紅斑、藥疹、水泡疹、瘙癢性皮疹、掌跖紅腫綜合征、類天皰瘡
aa.瘙癢：瘙癢、皮膚瘙癢、全身性瘙癢
bb.皮膚色素脫失：皮膚色素減退、皮膚色素脫失、白癜風(fēng)、白斑病、色素沉著障礙
cc.皮炎：痤瘡樣皮炎、過敏性皮炎、皮炎、神經(jīng)性皮炎、脂膜炎、光敏性反應(yīng)、免疫介導(dǎo)性皮炎、脂溢性皮炎
dd.骨骼肌肉痛：背痛、肌痛、骨骼肌肉疼痛、頸痛、骨痛、肢體疼痛、腰肋疼痛、頜骨疼痛
ee.腎損傷：腎衰、腎損傷、急性腎損傷、腎功能損害、腎小管酸中毒、慢性腎臟疾病
ff.乏力：乏力、疲勞、體力狀態(tài)下降、倦怠、難受
gg.水腫：外周水腫、局部水腫、外周腫脹、面部水腫、眼瞼水腫、眼腫、全身性水腫、水腫、眼眶水腫、眼眶周圍水腫
hh.甲狀腺功能檢查異常：血促甲狀腺激素升高、血促甲狀腺激素降低、游離甲狀腺素升高、游離三碘甲狀腺原氨酸降低、游離甲狀腺素降低、游離三碘甲狀腺原氨酸升高、三碘甲狀腺原氨酸減低、甲狀腺激素類升高、甲狀腺激素降低、三碘甲狀腺原氨酸升高、甲狀腺素降低、抗甲狀腺抗體陽性，甲狀腺功能檢查異常、甲狀腺素升高
ii.尿蛋白檢出：尿蛋白檢出、蛋白尿、尿白蛋白陽性
jj.血膽紅素升高：血膽紅素升高、結(jié)合膽紅素升高、血非結(jié)合膽紅素升高、高膽紅素血癥
kk.心電圖異常：心電圖異常、心電圖P波異常、心電圖PR縮短、心電圖Q波異常、心電圖QT間期延長、心電圖ST-T段異常、心電圖T波波幅降低、心電圖T波異常、心電圖高電壓、心電圖T波高尖、心電圖ST段異常、心電圖QRS波群異常、心電圖示低電壓、心電圖ST段抬高
ll.腎臟功能檢查異常：血肌酐升高、腎肌酐清除率降低、血尿素升高、血肌酐降低、腎小球濾過率降低
mm.心律失常：心律失常、竇性心律失常、竇性心動過速、竇性心動過緩、室性心律失常、室上性心律失常、心動過速、室性心動過速、陣發(fā)性心動過速、房顫、房撲、室上性期外收縮、室性期外收縮、結(jié)性心律、一度房室傳導(dǎo)阻滯、右束支阻滯、左束支阻滯、房性心動過速、心室預(yù)激、心動過緩、期外收縮、房性逸搏心律、房室傳導(dǎo)阻滯、束支阻滯
nn.腸炎：結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、免疫介導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎、腸炎、十二指腸炎、缺血性結(jié)腸炎
oo.呼吸困難：呼吸困難、呼吸急促
pp.肌炎：肌炎、免疫介導(dǎo)性肌炎
qq.胸痛：心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、胸痛、胸部不適、非心源性胸痛
rr.高血壓：高血壓、血壓升高
ss.腹脹：腹脹、消化不良、腸胃氣脹
tt.高尿酸血癥：血尿酸升高、高尿酸血癥、痛風(fēng)
uu.血尿癥：尿潛血陽性、尿紅細胞陽性、血尿癥、尿中帶血
特定不良反應(yīng)描述
以下信息來自于接受拓益單藥治療(943例患者)、拓益聯(lián)合化療治療(1488例患者)和拓益聯(lián)合阿昔替尼治療(208例患者)的匯總安全性信息。其中，拓益聯(lián)合阿昔替尼治療列出了發(fā)生率與拓益單藥治療之間存在臨床相關(guān)差異的不良反應(yīng)。以下所列的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的管理指南詳見[注意事項]。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受拓益單藥治療的患者中24例(2.5％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，其中1級為5例(0.5％)，2級為9例(1.0％)，3級為7例(0.7％)，5級為3例(0.3％)。至發(fā)生的中位時間為3.7個月(范圍0.6-16.7個月)，中位持續(xù)時間為1.2個月(范圍0.4-4.2+個月)。有11例(1.2％)患者因免疫相關(guān)性肺炎永久停用拓益，6例(0.6％)患者需要暫停拓益治療。其中20例(占83.3％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量為60mg(范圍10-80mg)，中位給藥持續(xù)時間為20天(范圍2-126天)，其中19例(占79.2％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。6例(占25.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.2個月(范圍0.4-4.2個月)。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中73例(4.9％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，其中1級為10例(0.7％)，2級為41例(2.8％)，3級為17例(1.1％)，4級為2例(0.1％)，5級為3例(0.2％)。至發(fā)生的中位時間為5.5個月(范圍0.03-23.3個月)，中位持續(xù)時間為3.8個月(范圍0.2-35.5XxX個月)。有21例(1.4％)患者因免疫相關(guān)性肺炎永久停用拓益，35例(2.4％)患者需要暫停拓益治療。其中59例(占80.8％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量為50mg(范圍5-150mg)，中位給藥持續(xù)時間為50天(范圍1-705天)，其中46例(占63.0％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。35例(占47.9％)患者病情緩解，中位緩解時間為2.3個月(范圍0.5-15.2個月)。
免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受拓益單藥治療的患者中3例(0.3％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腹瀉，其中2級為1例(0.1％)，3級為2例(0.2％)，無4級及以上病例，無確診的免疫相關(guān)性結(jié)腸炎發(fā)生。至發(fā)生的中位時間為1.0個月(范圍0.4-12.6個月)，中位持續(xù)時間為0.5個月(范圍0.1-1.0XxX個月)。1例(0.1％)患者需要暫停拓益治療。無患者接受皮質(zhì)類固醇治療。所有患者病情緩解，中位緩解時間為0.5個月(范圍0.1-1.0個月)。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中12例(0.8％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，其中1級為1例(0.1％)，2級為5例(0.3％)，3級為6例(0.4％)，無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為3.9個月(范圍0.03-21.1個月)，中位持續(xù)時間為2.0個月(范圍0.03-32.5XxX個月)。3例(0.2％)患者需要永久停用拓益，6例(0.4％)需要暫停拓益治療。其中8例(占66.7％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量為67.5mg(范圍10-187.5mg)，中位給藥持續(xù)時間為47天(范圍16-220天)，其中7例(占58.3％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。8例(占66.7％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.5個月(范圍0.03-2.9個月)。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受拓益單藥治療的患者中36例(3.8％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝功能障礙和肝炎，其中2級為3例(0.3％)，3級為23例(2.4％)，4級為8例(0.8％)，5級為2例(0.2％)。至發(fā)生的中位時間為1.1個月(范圍0.1-7.9個月)，中位持續(xù)時間為0.6個月(范圍0.1-5.3XxX個月)。有14例(1.5％)患者需要永久停用拓益，8例(0.8％)患者需要暫停拓益。其中9例(占25％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量為80mg(范圍40-200mg)，中位給藥持續(xù)時間為8天(范圍3-46天)，均為高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。20例(占55.6％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.9個月(范圍0.1-5.3個月)。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中48例(3.2％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝功能障礙和肝炎，其中1級為9例(0.6％)，2級為11例(0.7％)，3級為24例(1.6％)，4級為4例(0.3％)，未發(fā)生5級的病例。至發(fā)生的中位時間為2.9個月(范圍0.03-22.7個月)，中位持續(xù)時間為1.1個月(范圍0.3-23.7XxX個月)。有25例(1.7％)患者需要永久停用拓益，12例(0.8％)患者需要暫停拓益。其中34例(占70.8％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量為60mg(范圍15-120mg)，中位給藥持續(xù)時間為36.5天(范圍2-482天)，其中26例(占54.2％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。42例(占87.5％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.0個月(范圍0.3-9.0個月)。
在接受拓益聯(lián)合阿昔替尼治療的患者中14例(6.7％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝功能障礙和肝炎，其中2級為1例(0.5％)，3級為11例(5.3％)，4級為2例(1.0％)。至發(fā)生的中位時間為2.1個月(范圍0.7-13.8個月)，中位持續(xù)時間為1.1個月(范圍0.4-13.0XxX個月)。有7例(3.4％)患者需要永久停用拓益，9例(4.3％)患者需要暫停拓益。其中10例(占71.4％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量為50mg(范圍13.3-83.3mg)，中位給藥持續(xù)時間為25天(范圍1-393天)，其中6例(占42.9％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。10例(占71.4％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.0個月(范圍0.4-2.4個月)。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受拓益單藥治療的患者中4例(0.4％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎功能障礙，其中3級為4例(0.4％)，無4級及以上病例，無確診的免疫性腎炎發(fā)生。至發(fā)生的中位時間為3.0個月(范圍0.7-5.1個月)，中位持續(xù)時間為0.5個月(范圍0.1-1.0XxX個月)。無患者使用皮質(zhì)類固醇治療，3例(75.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.5個月(范圍0.1-1.0個月)。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中，有12例(0.8％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎炎，其中1級4例(0.3％)，2級5例(0.3％)，3級2例(0.1％)，4級1例(0.1％)。無5級病例。至腎炎發(fā)生的中位時間為6.0個月(范圍0.8-18.2個月)，中位持續(xù)時間為3.8個月(范圍0.3-27.4XxX個月)。2例(0.1％)患者需要永久停用拓益，6例(0.4％)患者需要暫停拓益。6例(占50％)患者接受了皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，其中4例(占33.3％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，強的松中位起始劑量50mg(范圍30-1250mg),中位給藥持續(xù)時間為17.3天(范圍96-79天)。4例(占33.3％)患者病情緩解，中位緩解時間為2.5個月(范圍1.1-6.6個月)。
免疫相關(guān)性心肌炎
在接受拓益單藥治療的患者中3例(0.3％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性心肌炎，其中2級2例(0.2％)，3級為1例(0.1％)，無4級及以上病例。至發(fā)生心肌炎的中位時間為1.0個月(范圍1.0-1.3個月)，中位持續(xù)時間為1.3個月(范圍1.2-1.5XxX個月)。所有患者因免疫相關(guān)性心肌炎永久停用拓益。所有患者接受了高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量為120mg(范圍80-160mg)，中位給藥持續(xù)時間為29天(范圍28-37天)。所有患者激素治療后迅速起效，2例患者病情緩解，中位緩解時間為1.3個月，1例病情穩(wěn)定恢復(fù)中。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中9例(0.6％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎，其中1級為2例(0.1％)，2級為3例(0.2％)，3級為2例(0.1％)，4級為2例(0.1％)，無5級病例。至心肌炎發(fā)生的中位時間為3.6個月(范圍1.4-9.4個月)，中位持續(xù)時間為2.4個月(范圍1.0-23.2XxX個月)。3例(0.2％)患者需要永久停用拓益，1例(0.1％)患者需要暫停拓益。6例(占66.7％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量80mg(范圍30-625mg)，中位給藥持續(xù)時間為34天(范圍1-482天)。其中4例(占44.4％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。6例(占66.7％)患者病情緩解，中位緩解時間為2.3個月(范圍1.0-6.2個月)。
免疫相關(guān)性肌炎
在接受拓益單藥治療的患者中2例(0.2％)受試者發(fā)生免疫相關(guān)性肌炎，均為3級(0.2％)，無4級及以上病例。至肌炎發(fā)生的中位時間為0.6個月(范圍0.4-0.8個月)，中位持續(xù)時間為2.0個月(范圍1.8-2.1個月)。2例(0.2％)患者需要永久停用拓益。所有患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量為100mg(范圍80-120mg)，中位給藥持續(xù)時間為33.5天(范圍30-37天)。3例患者激素治療后均病情緩解，中位緩解時間為2.0個月(范圍1.8-2.1個月)。
在接受拓益單藥治療的患者中97例(10.3％)發(fā)生治療相關(guān)性無癥狀血肌酸磷酸激酶升高，其中1級72例(7.6％)，2級17例(1.8％)，3級5例(0.5％)，4級3例(0.3％)。至血肌酸激酶升高的中位時間為2.8個月(范圍0.4-16.7個月)，有4例(0.4％)患者因血肌酸磷酸激酶升高永久停用拓益，6例(0.6％)患者需要暫停拓益治療。83例(占85.6％)患者未經(jīng)處理而病情緩解，中位緩解時間為0.5個月(范圍0.1-4.6個月)。1例患者因4級肌酸激酶升高接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療，起始劑量為120mg，后逐漸減量，治療19天后緩解至1級。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中9例(0.6％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性肌炎，其中1級為2例(0.1％)，2級為1例(0.1％)，3級為6例(0.4％)，無4級及以上病例。至肌炎發(fā)生的中位時間為3.8個月(范圍0.03-8.2個月)，中位持續(xù)時間為2.1個月(范圍0.1-23.7XxX個月)。3例(0.2％)患者需要永久停用拓益，2例(0.1％)患者需要暫停拓益。5例(占55.6％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，強的松中位起始劑量137.5mg(范圍75-250mg)，中位給藥持續(xù)時間為40天(范圍6-61天)。7例(占77.8％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.5個月(范圍0.10-4.70個月)。
免疫相關(guān)性胰腺炎
在接受拓益單藥治療的患者中，有5例(0.5％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性胰腺炎。其中1級為1例(0.1％)，2級為4例(0.4％)，無3級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為1個月(范圍0.4-5.6個月)，中位持續(xù)時間為1.9個月(范圍0.3-2.5XxX個月)。有3例(0.3％)患者需要永久停用拓益，1例(0.1％)患者需要暫停拓益。無患者使用皮質(zhì)類固醇治療。4例(占80.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.9個月(范圍0.3-2.5個月)。
在接受拓益單藥治療的患者中98例(10.4％)發(fā)生治療相關(guān)性無癥狀血淀粉酶/脂肪酶升高，其中1級51例(5.4％)，2級16例(1.7％)，3級23例(2.4％)，4級8例(0.8％)。至胰酶升高的中位時間為1.8個月(范圍0.4-15.2個月)，有3例(0.3％)患者需要永久停用拓益，10例(1.1％)患者需要暫停拓益治療。80例(占81.6％)患者未經(jīng)處理而病情緩解，中位緩解時間為0.6個月(范圍0.1-3.7個月)。1例患者因3級脂肪酶升高暫停拓益治療，接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療，起始劑量為80mg，后逐漸減量，治療8天后緩解。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中，有5例(0.3％)患者出現(xiàn)3級的免疫相關(guān)性胰腺炎，無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為2.2個月(范圍0.03-2.8個月)，中位持續(xù)時間為2.7個月(范圍0.2-6.3XxX個月)。5例(0.3％)患者均暫停拓益，其中1例(0.1％)永久停藥。4例(占80.0％)患者接受皮質(zhì)類固醇治療。強的松中位起始劑量為30mg(范圍21-100mg)，中位給藥持續(xù)時間為51.5天(范圍36-189.5天)，其中3例(占60％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。3例(占60.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.9個月(范圍0.2-1.6個月)。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺功能減退
在接受拓益單藥治療的患者中，共有137例(14.5％)患者發(fā)生甲狀腺功能減退，其中1級為64例(6.8％)，2級為73例(7.7％)，無3級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為2.8個月(范圍0.3-20.3個月)，中位持續(xù)時間為2個月(范圍0.3-13.8XxX個月)。1例(0.1％)患者需要永久停用拓益，4例(0.4％)患者需要暫停拓益。83例(占60.6％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，其中65例(占47.4％)患者需要持續(xù)接受甲狀腺激素替代治療。55例(占40.1％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.9個月(范圍0.3-13.8個月)。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中，共有209例(14.0％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，其中1級為73例(4.9％)，2級為135例(9.1％)，3級為1例(0.1％)。至發(fā)生的中位時間為3.9個月(范圍0.03-20.7個月)，中位持續(xù)時間為8.3個月(范圍0.4-40.6XxX個月)。無患者需要永久停用拓益，37例(2.5％)患者需要暫停拓益。150例(占71.8％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，1例(占0.5％)患者接受了甲狀腺拮抗治療。其中100例(占47.8％)患者需要持續(xù)接受甲狀腺激素替代治療。58例(占27.8％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.9個月(范圍0.4-35.7個月)。
在接受拓益聯(lián)合阿昔替尼治療的患者中，共有46例(22.1％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，其中1級為11例(5.3％)，2級為34例(16.3％)，3級為1例(0.5％)。至發(fā)生的中位時間為2.8個月(范圍1.4-17.1個月)，中位持續(xù)時間為7.3個月(范圍0.1-22.4個月)。無患者需要永久停用拓益，9例(4.3％)患者需要暫停拓益。41例(占89.1％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，其中32例(占69.6％)患者需要持續(xù)接受甲狀腺激素替代治療，另有1例接受了皮質(zhì)類固醇治療，強的松起始劑量為10mg。8例(占17.4％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.6個月(范圍0.7-12.0個月)。
甲狀腺功能亢
在接受拓益單藥治療的患者中，共有60例(6.4％)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進，其中1級為43例(4.6％)，2級為17例(1.8％)，無3級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為1.8個月(范圍0.5-17.6個月)，中位持續(xù)時間為1.1個月(范圍0.4-7.5XxX個月)。無患者需要永久停用拓益，3例(0.3％)患者需要暫停拓益。其中3例(5.0％)患者接受甲狀腺激素拮抗治療。52例(86.7％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.1個月(范圍0.4-7.5個月)。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中，共有87例(5.8％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進，其中1級為74例(5.0％)，2級為13例(0.9％)，無3級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為2.3個月(范圍0.7-21.2個月)，中位持續(xù)時間為1.5個月(范圍0.5-28.9XxX個月)。無患者需要永久停用拓益，10例(0.7％)患者需暫停拓益。8例(占9.2％)患者接受甲狀腺激素拮抗治療，2例(占2.3％)患者接受了甲狀腺激素替代治療。36例(占41.4％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.4個月(范圍0.7-4.7個月)。
甲狀腺炎
在接受拓益單藥治療的患者中，共有5例(0.5％)患者發(fā)生甲狀腺炎，其中1級為4例(0.4％)，2級為1例(0.1％)，無3級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為3.2個月(范圍0.9-7個月)，中位持續(xù)時間為3.5個月(范圍3.2-3.7XxX個月)。無患者需要暫停拓益或永久停用拓益。3例患者合并甲亢和甲減，1例合并甲減，并接受甲狀腺激素替代治療。2例患者接受口服醋酸潑尼松片治療。2例(占40％)患者病情緩解，緩解時間約為3.5個月(范圍3.2-3.7個月)。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中，共有35例(2.4％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺炎或甲狀腺功能異常，其中1級為16例(1.1％)，2級為19例(1.3％)，無3級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為2.2個月(范圍0.7-13.5個月)，中位持續(xù)時間為8.8個月(范圍0.1-33.9XxX個月)。1例(0.1％)患者需要永久停用拓益，6例(0.4％)需要暫停拓益治療。20例(占57.1％)患者接受了甲狀腺激素替代，2例(占5.7％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，1例(占2.9％)患者接受了甲狀腺拮抗治療。其中16例(占45.7％)患者接受持續(xù)甲狀腺激素替代治療，1例(占2.9％)接受了持續(xù)皮質(zhì)類固醇治療。11例(占31.4％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.9個月(范圍0.3-11.8個月)。
高血糖癥及糖尿病
在接受拓益單藥治療的患者中，有21例(2.2％)患者出現(xiàn)高血糖癥或糖尿病控制不良，其中1級為12例(1.3％)，2級為1例(0.1％)，3級為7例(0.7％)，4級為1例(0.1％)，無I型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒病例及5級病例。至發(fā)生的中位時間為1.5個月(范圍0.3-11.4個月)，中位持續(xù)時間為0.5個月(范圍0.1-8.8XxX個月)。有3例(0.3％)患者需要永久停用拓益，無患者因高血糖事件暫停拓益治療。6例(占28.6％)患者接受胰島素治療，中位給藥持續(xù)時間為6.5天(范圍5-7天)。12例(占57％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.5個月(范圍0.3-8.8個月)。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中，有13例(0.9％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)高血糖癥或糖尿病，其中1級1例(0.1％)，2級1例(0.1％)，3級9例(0.6％)，4級2例(0.1％)。至發(fā)生的中位時間為2.8個月(范圍0.03-19.3個月)，中位持續(xù)時間為6.5個月(范圍0.03-35.6XxX個月)。3例(0.2％)患者永久停用，6例(0.4％)患者暫停拓益治療。10例(占76.9％)患者接受胰島素治療。4例(占30.8％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.7個月(范圍0.03-3.0個月)。
腎上腺皮質(zhì)功能不全
在接受拓益單藥治療的患者中，有5例(0.5％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不全，其中1級為1例(0.1％)，2級為4例(0.4％)，無3級及以上病例。
至發(fā)生的中位時間為4.8個月(范圍1.9-6.5個月)，中位持續(xù)時間0.7個月(范圍0.2-11.3XxX個月)。有1例(0.1％)患者需永久停用拓益，1例(0.1％)患者需要暫停拓益。4例(占80.0％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量11.3mg(范圍5.0-25.0mg)，中位給藥持續(xù)時間為12.0天(范圍5.0-19.0天)。3例(占60.0％)患者病情緩解，至中位緩解時間為0.7個月(范圍0.2-11.3個月)。2例患者接受強的松持續(xù)替代治療。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中，有14例(0.9％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不全，其中1級為2例(0.1％)，2級為8例(0.5％)，3級為4例(0.3％)，無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為6.9個月(范圍2.0-22.0個月)，中位持續(xù)時間為11.8個月(范圍2.1-24.8XxX個月)。有3例(0.2％)患者需永久停用拓益，5例(0.3％)患者需要暫停拓益。11例(占78.6％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，其中10例(占71.4％)接受了持續(xù)皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量10mg(范圍5-100mg)。其中4例(占28.6％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。
垂體功能不全
在接受拓益單藥治療的患者中3例(0.3％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性垂體功能不全，其中2級為1例(0.1％)，3級為2例(0.2％)，無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為8.4個月(范圍7.0-25.0個月)，中位持續(xù)時間為2.5個月(范圍0.9-4.1XxX個月)。有1例(0.1％)患者需永久停用拓益，1例(0.1％)患者需要暫停拓益。所有患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量7.5mg(范圍5.0-50.0mg)。1例患者病情緩解，至緩解時間為4.1個月。2例患者接受強的松持續(xù)替代治療。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中，有9例(0.6％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)垂體功能不全，其中1級為2例(0.1％)，2級為4例(0.3％)，3級為3例(0.2％)，無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為7.5個月(范圍2.8-23.7個月)，中位持續(xù)時間為12.7個月(范圍1.5-24.4XxX個月)。無患者永久停用拓益，6例(0.4％)患者需要暫停拓益。8例(占88.9％)患者接受了皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，另有1例(占11.1％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，強的松中位起始劑量20mg(范圍7.5-250mg)。其中3例(占33.3％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。2例(占22.2％)患者病情緩解，至緩解時間分別為1.5個月和12.7個月。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受拓益單藥治療的患者中37例(3.9％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中1級為20例(2.1％)，2級為13例(1.4％)，3級為4例(0.4％)，無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為1.5個月(范圍0.1-12.2個月)，中位持續(xù)時間為2.0個月(范圍0.1-12.0XxX個月)。有1例(0.1％)患者需要永久停用拓益，3例(0.3％)患者需要暫停拓益。36例患者接受皮質(zhì)類固醇治療(局部外用為31例，口服為3例，2例靜脈給藥)。中位給藥持續(xù)時間為9天(范圍1-80天)，無患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。28例(占75.7％)患者病情緩解，中位緩解時間為2.0個月(范圍0.1-12.0個月)。
在接受拓益單藥治療的299例惡性黑色素瘤患者中，47(15.7％)例患者出現(xiàn)皮膚色素脫失(包括皮膚色素減退、白癜風(fēng)和白斑病)，其中1級為45例(15.1％)，2級為2例(0.7％)，無3級以上病例。至發(fā)生的中位時間為3.3個月(范圍0.5-10.2個月)。所有患者的皮損持續(xù)存在，但均未出現(xiàn)暫�；蛴谰猛Ｓ猛匾嬷委�，也未進行對癥治療。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中141例(9.5％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中1級為65例(4.4％)，2級為42例(2.8％)，3級為33例(2.2％)，4級1例(0.1％)。至發(fā)生的中位時間為1.2個月(范圍0.03-23.1個月)，中位持續(xù)時間為2.1個月(范圍0.1-35.2XxX個月)。有9例(0.6％)患者需要永久停用拓益，28例(1.9％)患者需要暫停拓益。105例(占74.5％)患者接受皮質(zhì)類固醇治療(局部外用為67例，口服為25例，22例靜脈給藥)。中位給藥持續(xù)時間為25.5天(范圍1-820天)，26例(占18.4％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量33.3mg(范圍5-85mg)。99例(占70.2％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.2個月(范圍0.1-13.2個月)。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中，有2例(0.1％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，1例為2級的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，1例為3級的自身免疫性腦炎。無4級及以上病例。至發(fā)生的中位時間為5.7個月(范圍2.8-8.5個月)，中位持續(xù)時間為12.6個月(范圍4.2-21.1XxX個月)。2例患者均永久停用拓益。1例患者接受了100mg強的松等效劑量的皮質(zhì)類固醇治療，治療持續(xù)16天。1例患者(占50％)病情緩解，至緩解時間為4.2個月。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
血小板減少癥
在接受拓益單藥治療的患者中12例(1.3％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性血小板減少癥，其中2級為1例(0.1％)，3級為5例(0.5％)，4級為5例(0.5％)，5級為1例(0.1％)。至發(fā)生的中位時間為0.6個月(范圍0.1-6.7個月)，中位持續(xù)時間為1.3個月(范圍0.3-3.8XxX個月)。有2例(0.2％)患者需要永久停用拓益，1例(0.1％)患者需要暫停拓益。無患者接受皮質(zhì)類固醇治療。6例(占50.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.3個月(范圍0.3-3.8個月)。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中，17例(1.1％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性血小板降低，其中1級為2例(0.1％)，2級為3例(0.2％)，3級為3例(0.2％)，4級為8例(0.5％)，5級為1例(0.1％)。至發(fā)生的中位時間為4.8個月(范圍0.4-23.3個月)，中位持續(xù)時間為1.5個月(范圍0.3-31.8XxX個月)。有5例(0.3％)患者需要永久停用拓益，6例(0.4％)患者需要暫停拓益。10例(占58.8％)患者接受皮質(zhì)類固醇治療，強的松中位起始劑量為100mg(范圍8.3-625mg)，中位給藥持續(xù)時間為30天(范圍5-936天)。其中7例(占41.2％)患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。10例(占58.8％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.0個月(范圍0.3-4.0個月)。
拓益上市后報告的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：
拓益批準上市后還報告了表4所述不良反應(yīng)。由于自發(fā)報告反應(yīng)的人群樣本量不確定，因此不能準確估計不良反應(yīng)的發(fā)生頻率或確定其與用藥之間的因果關(guān)系。
表4.特瑞普利單抗上市后經(jīng)驗中觀察到的不良反應(yīng)匯總表
拓益未發(fā)生的其他抗PD-1/PD-L1抗體報道的(≤1％)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：
血管與淋巴管類疾�。貉�管炎、全身炎癥反應(yīng)綜合征
心臟器官疾病：心包炎
眼器官疾�。悍�格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)、角膜炎
免疫系統(tǒng)疾�。航Y(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：多發(fā)性肌炎、橫紋肌溶解癥、運動功能障礙、腱鞘炎(肌腱炎、滑膜炎和肌腱疼痛)、風(fēng)濕性多肌痛、累及外分泌腺體如淚腺和唾液腺的自身免疫性疾病(舍格林綜合征)
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦膜炎、無菌性腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征(Guillain-Barresyndrome)、脫髓鞘、重癥肌無力、肌無力綜合征、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變(包括面部及外展神經(jīng)麻痹)、多發(fā)性神經(jīng)病
內(nèi)分泌系統(tǒng)疾�。杭谞钆韵俟δ軠p退
皮膚及皮下組織類疾病：伴嗜酸粒細胞增多和全身癥狀的藥疹(DRESS)、苔蘚樣角化病(扁平苔蘚和硬化苔蘚)、結(jié)節(jié)性紅斑
血液及淋巴系統(tǒng)疾病：溶血性貧血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥、嗜酸性粒細胞增多癥
腎臟及泌尿系統(tǒng)：腎炎(自身免疫性腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎和腎衰竭、急性腎衰竭、或有腎炎跡象的急性腎損傷、腎病綜合征、腎小球腎炎和膜性腎小球腎炎)
輸液反應(yīng)
在接受拓益治療的患者中，由研究者評估的輸液反應(yīng)發(fā)生率為1.9％，其中4級1例，3級為3例，其余均為1級或2級，經(jīng)對癥處理后絕大多數(shù)患者均迅速緩解，有2例(0.1％)患者需要永久停用拓益，其余患者經(jīng)對癥處理后均迅速緩解，并繼續(xù)接受拓益治療。
在接受拓益聯(lián)合化療治療的患者中，由研究者評估的與拓益相關(guān)的輸液反應(yīng)發(fā)生率為1.6％，其中3級2例，4級1例，其余均為1級或2級。有2例(0.2％，包括3級和4級各1例)患者需要永久停用拓益。
免疫原性
所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能。抗藥物抗體(ADA)發(fā)生率的高低與檢測方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括樣本的處理及分析方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的基礎(chǔ)疾病等。因此應(yīng)慎重比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率。
截至2018年5月，拓益ADA陽性閾值是通過分析健康群體血清響應(yīng)值進行構(gòu)建。598例接受特瑞普利單抗單藥治療的患者中，518例患者進行了ADA的檢測，陽性率為15.4％。598例中包含了HMO-JS001-Ⅱ-CRP-01研究128例受試者，用藥后ADA的陽性率為18.0％。
在JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中，通過所有患者個體給藥前血清樣品與健康個體血清篩選閾值進行獨立樣品檢驗分析，兩個群體間ADA響應(yīng)值的均值與方差均具有統(tǒng)計學(xué)差異。參考USFDA2019.01發(fā)布的免疫原性指導(dǎo)原則，ADA陽性閾值構(gòu)建群體修改為所有患者個體給藥前血清樣品。根據(jù)更新的ADA陽性閾值，JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中190例受試者用藥后ADA陽性率為3.7％。HMO-JS001-H-CRP-02研究中151例受試者用藥后ADA陽性率6.6％。兩項試驗341例患者用藥后ADA陽性率為5.0％。
在JS001-015-Ⅲ-NPC研究中141例接受特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱的受試者中進行了用藥后ADA的檢測，陽性率為3.5％。
在JS001-021-Ⅲ-ESCC研究中256例接受特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑的受試者中進行了用藥后ADA的檢測，陽性率為8.6％。
在JS001-019-Ⅲ-NSCLC研究中，308例接受特瑞普利單抗聯(lián)合化療的受試者中用藥后ADA陽性率為3.6％。
在最終群體藥代動力學(xué)(PopPK)模型中，9％的患者(1,250例患者中的113例)在治療后發(fā)生了ADA。另外1.9％的患者(1,250例患者中的24例)在基線時已有ADA。根據(jù)PopPK分析，在任何時間點，與無ADA發(fā)生的患者相比，ADA的存在(在基線或治療后)導(dǎo)致患者清除率(CL)增加20％。雖然ADA導(dǎo)致特瑞普利單抗CL小幅增加，但在JS001-015-Ⅲ-NPC和JS001-021-Ⅲ-ESCC的暴露應(yīng)答(E-R)分析中，ADA均未被確定為有統(tǒng)計學(xué)意義的療效和安全性預(yù)測因素，這提示ADA對療效和安全性無臨床意義的影響。尚不能判斷免疫原性在可切除Ⅲ期非小細胞肺癌患者和不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者中對安全性和有效性的影響。
【拓益禁忌】
對活性成份或[成份]所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者。
【拓益注意事項】
免疫相關(guān)不良反應(yīng)
接受特瑞普利單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在特瑞普利單抗治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。
對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進行充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷特瑞普利單抗、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對于大部分3-4級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應(yīng)需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)需永久停藥。對于3-4級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，給予1-2mg/kg/天強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質(zhì)類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。
特瑞普利單抗給藥后任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2-3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0-1級(除外內(nèi)分泌疾病)，以及末次給藥12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天強的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肺炎的報告，包括死亡病例(參見[不良反應(yīng)])。對于免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)密切監(jiān)測患者的癥狀(例如呼吸困難、缺氧)、體征及影像檢查(例如局部毛玻璃樣改變，斑塊樣浸潤等)，并排除其他可能的病因。對2級免疫相關(guān)性肺炎，暫停拓益治療。3-4級或復(fù)發(fā)性≥2級免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉的報告(參見[不良反應(yīng)])。監(jiān)測患者是否有腹瀉和其他腸炎癥狀，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。2-3級免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，暫停拓益治療。4級免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肝炎的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個月)監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測頻率。2級免疫相關(guān)性肝炎，暫停拓益治療。3-4級免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
在特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療過程中觀察到發(fā)生ALT升高和AST升高的比例高于特瑞普利單抗單藥治療，應(yīng)考慮更頻繁的肝酶監(jiān)測。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有腎炎報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個月)監(jiān)測患者腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酐升高的患者無臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。2-3級血肌酐升高，應(yīng)暫停拓益治療。4級血肌酐升高，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性心肌炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有心肌炎報告(參見[不良反應(yīng)])。如果患者出現(xiàn)心肌炎的癥狀和體征，應(yīng)對患者進行密切監(jiān)測，將患者轉(zhuǎn)至心內(nèi)科進行評估并及時治療。2級心肌炎，應(yīng)暫停拓益治療。3-4級免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)永久停用拓益(參見{用法用量])。
免疫相關(guān)性肌炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肌炎報告(參見[不良反應(yīng)])。如果患者出現(xiàn)肌炎的癥狀和體征，應(yīng)對患者進行密切監(jiān)測，增加血清肌酸激酶和腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酸激酶及其同工酶升高的患者無臨床癥狀。2級肌炎，應(yīng)暫停拓益治療。3-4級免疫相關(guān)性肌炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性胰腺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有胰腺炎的報告(參見[不良反應(yīng)])。2-3級血淀粉酶升高或脂肪酶升高或2級胰腺炎，應(yīng)暫停拓益治療。4級血淀粉酶升高或脂肪酶升高、3-4級胰腺炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有甲狀腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對于癥狀性2-3級甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停拓益治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性2-3級甲狀腺亢進，應(yīng)暫停拓益治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停拓益并給予激素治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始拓益治療。對于危及生命的甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退，須永久停用拓益。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲�治�?參見[用法用量])。
高血糖癥及糖尿病
在接受特瑞普利單抗的患者中有高血糖及Ⅰ型糖尿病的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平及相關(guān)的臨床癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，應(yīng)暫停拓益，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于危及生命的4級Ⅰ型糖尿病，須永久停用拓益。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見[用法用量])。
腎上腺功能不全
在接受特瑞普利單抗的患者中有腎上腺功能不全的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征。對于癥狀性2級腎上腺功能不全，應(yīng)暫停拓益治療，并根據(jù)臨床需要給予生理性皮質(zhì)類固醇替代治療至癥狀緩解。對于3-4級腎上腺功能不全必須永久停用拓益。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見[用法用量])。
垂體功能不全
在接受特瑞普利單抗的患者中有垂體功能不全的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測垂體炎患者的癥狀和體征(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。對于癥狀性2-3級垂體炎，應(yīng)暫停給藥并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。對于危及生命的4級垂體炎，必須永久停用拓益。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和皮質(zhì)激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受特瑞普利單抗的患者中有皮膚不良反應(yīng)的報告(參見[不良反應(yīng)])。對1-2級皮疹，可繼續(xù)拓益治療，并對癥治療或進行局部皮質(zhì)類固醇治療。3級皮疹或疑似SJS/TEN，暫停拓益治療，對癥治療。4級皮疹、確診的SJS或TEN，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])，并對患者進行專業(yè)評估和治療。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報告，包括重癥肌無力致死病例報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴重程度暫�；蛲Ｖ固厝鹌绽麊慰怪委煟�如發(fā)生外周神經(jīng)病變、重癥肌無力、無菌性腦膜炎和腦炎，≤2級時應(yīng)暫停藥物并開始激素治療，3級及以上神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)建議永久停藥并結(jié)合臨床采取進一步激素和對癥治療(參見[用法用量])。重癥肌無力的治療，還可給予口服吡啶斯的明，可根據(jù)癥狀增加劑量，并監(jiān)測癥狀和肺功能，進行神經(jīng)系統(tǒng)評估，根據(jù)臨床指征可給予血漿置換或靜脈用丙種球蛋白等治療，建議�？凭驮\。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
血小板減少癥
在接受特瑞普利單抗的患者中有血小板減少癥的報告，包括死亡病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀，并排除其他病因及合并用藥因素。3級血小板減少，暫停用藥，對癥支持治療，直至改善至0-1級，根據(jù)臨床判斷是否可重新開始拓益治療。4級血小板減少，永久停藥并積極對癥處理，必要時給予皮質(zhì)類固醇治療(參見[用法用量])。
其他
對于未包括在以上所列出的疑似免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)進行充分的評估以排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴重程度，首次發(fā)生的2-3級不良反應(yīng)，應(yīng)暫停拓益治療并給予皮質(zhì)類固醇。若病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始拓益治療。對于4級其他不良反應(yīng)或復(fù)發(fā)性3級不良反應(yīng)，3-4級腦炎，應(yīng)永久停用拓益(參見[用法用量])。
如果同時發(fā)生葡萄膜炎及其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)檢測是否發(fā)生了伏格特-小柳-原田綜合征，需全身使用皮質(zhì)類固醇治療以防止永久失明。
在接受包括拓益在內(nèi)的PD-1抑制劑治療的患者中有實體器官移植排斥反應(yīng)報告，均有致命和嚴重并發(fā)癥報道。在這些患者中應(yīng)權(quán)衡拓益治療的獲益與可能的器官排斥風(fēng)險，需要密切監(jiān)測患者的移植排斥相關(guān)并發(fā)癥，并及時進行干預(yù)。
輸液反應(yīng)
對于2級輸液反應(yīng)，在密切監(jiān)測下可繼續(xù)接受拓益治療或暫停給藥，后續(xù)治療可考慮使用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺類藥物預(yù)防�！�3級輸液反應(yīng)，必須立即停止輸液，給予對癥支持治療并永久停藥(參見[用法用量])。
對駕駛或操作機器能力
基于拓益可能出現(xiàn)疲勞等不良反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])，因此，建議患者在駕駛或操作機器期間慎用拓益，直至確定拓益不會對其產(chǎn)生不良影響。
配伍禁忌
在沒有進行配伍性研究的情況下，拓益不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。拓益不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。
【拓益孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
尚無妊娠婦女使用拓益治療的數(shù)據(jù)。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性(參見[藥理毒理])。已知人IgG4會穿過胎盤屏障，作為一種IgG4，拓益可能會經(jīng)母體傳輸給發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險，不建議在妊娠期間使用拓益治療。
哺乳
尚不清楚拓益是否能分泌到母乳中，以及拓益對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，拓益對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險，故建議哺乳期婦女在接受拓益治療期間及末次給藥后至少4個月內(nèi)停止哺乳。
避孕
育齡婦女在接受拓益治療期間及末次給藥后至少4個月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。
生育力
尚未開展研究評估拓益對生育力的影響。拓益對男性和女性生育力的影響不詳。
【拓益兒童用藥】
尚未確立拓益在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性。
【拓益老年用藥】
拓益目前臨床試驗中≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的27.9％。
在943例接受特瑞普利單抗單藥治療的患者中，≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的23.2％。在1488例接受特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療的患者中，≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的29.7％。在208例接受特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療的患者中，≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的35.6％。未在老年患者中觀察到明顯安全性差異。臨床研究中沒有對老年患者進行特殊劑量調(diào)整，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。
【拓益藥物相互作用】
特瑞普利單抗是一種人源化單克隆抗體，尚未進行與其他藥物藥代動力學(xué)相互作用研究。因單克隆抗體不經(jīng)細胞色素P450(CYP)酶或其他藥物代謝酶代謝，因此，合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會影響拓益的藥代動力學(xué)。
因可能干擾拓益藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始拓益治療前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。但是如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始拓益治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑(參見[注意事項])。
【拓益藥物過量】
臨床試驗中尚未報告過藥物過量病例(超過10mg/kg，每2周給藥一次)。若出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀或體征，并立即給予適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。
【拓益臨床試驗】
黑色素瘤
HMO-JS001-Ⅱ-CRP-01是一項在既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的開放性、單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究，用以評估特瑞普利單抗的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；活動性自身免疫疾�。患韧鶓�(yīng)用系統(tǒng)性免疫抑制藥物治療；有活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；活動性HIV、HBV或者HCV感染；既往接受過抗PD-1、抗PD-L1；ECOG體能狀態(tài)評分≥2的患者。BRAFV600E突變陽性黑色素瘤患者不要求既往接受過BRAF抑制劑治療。
患者接受拓益3mg/kg，靜脈輸注每2周一次，直至出現(xiàn)疾病進展(研究者根據(jù)RECIST1.1和irRECIST進行評估)或者不可接受的毒性。第一年，在首劑研究藥物治療后每8周通過影像學(xué)進行療效評估；第二年每12周評估一次；之后每16周評估一次。
本研究入組128例中國患者，127例納入全分析集，中位年齡52.5歲(范圍：21～76歲)，≥65歲的患者占14.2％，男性占45％，ECOG評分0，1分別占57％，43％，Ⅲ期和Ⅳ期患者分別為11％和89％，所有患者既往均接受系統(tǒng)性治療，其中68.5％的患者既往接受過≥2線的系統(tǒng)性治療，44.1％的患者既往接受過≥3線的系統(tǒng)性治療。26.8％的患者報告有BRAF突變，20.5％的患者為PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型(非肢端)22.8％，皮膚型(肢端)39.4％，黏膜型17.3％，原發(fā)灶不明型20.5％，未入組眼黑色素瘤。
主要有效性研究終點為獨立影像學(xué)數(shù)據(jù)審核委員會(IRC)根據(jù)RECIST1.1標準評估的客觀緩解率(ORR)。次要有效性研究終點為持續(xù)緩解時間(DOR)和無進展生存時間(PFS)(根據(jù)RECIST1.1或者irRECIST，研究者或者IRC評估)、ORR(IRC根據(jù)irRECIST評估，研究者根據(jù)RECIST1.1或者irRECIST評估)和總生存期(OS)。
127例患者中位隨訪時間為12.4個月(范圍0.9,20.5)，最后1例入組受試者至少隨訪12個月。關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見表5。
表5.關(guān)鍵有效性結(jié)果
IRC=獨立影像學(xué)數(shù)據(jù)審核委員會，NE=未達到
FAS=全分析集，包括所有接受過至少一次特瑞普利單抗，且具有基線可評估病灶(RECIST1.1標準)的患者，共127例。1例患者入組后病理活檢確診為肺結(jié)核被排除。
*最佳總緩解為經(jīng)確認的完全或部分緩解的患者
**基于Kaplan-Meier估計值
亞組人群分析
按照臨床病理亞型分析：
IRC根據(jù)RECIST1.1評估的經(jīng)確認的ORR分別為：皮膚型(非肢端)為31.0％(9/29，95％CI：15.3，50.8％)；皮膚型(肢端)為14.0％(7/50，95％CI：5.8，26.7％)；黏膜型為0％(0/22，95％CI:0.0，15.4)；原發(fā)灶不明型為23.1％(6/26，95％CI：9.0，43.7％)。
按照PD-L1表達狀態(tài)分析：
采用免疫組化法，利用SP142抗體檢測PD-L1表達，其中26例患者為PD-L1陽性(≥1％腫瘤細胞陽性)，ORR為38.5％(10/26，95％CI：20.2，59.4％)；84例患者為PD-L1陰性，ORR為11.9％(10/84，95％CI：5.9，20.8％)；17例患者PD-L1狀態(tài)未知。
按照BRAF突變分析：
86例患者為BRAF野生型，ORR為9.3％(8/86，95％CI：4.1，17.5％)；34例患者為BRAF突變型，ORR為32.4％(11/34，95％CI：17.4，50.5％)。7例患者BRAF狀態(tài)未知。
復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌
JS001-Ⅰb-CRP-1.0是一項在中國開展的多中心、開放的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，以觀察特瑞普利單抗在4個瘤種(胃腺癌、食管鱗癌、鼻咽癌和頭頸部鱗癌)患者中的有效性和安全性。研究包含8個隊列，隊列3為鼻咽癌特瑞普利單抗單藥治療組，入組既往接受過系統(tǒng)治療失敗的晚期鼻咽癌患者。研究排除了活動性自身免疫疾病；既往接受過抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或抗CTLA-4抗體；有臨床癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；活動性HIV、HBV或者HCV感染；ECOG體能狀態(tài)評分≥2的患者。
患者接受拓益3mg/kg，靜脈輸注每2周一次，直至研究者判斷患者無法繼續(xù)獲益、疾病進展、出現(xiàn)不可耐受的毒性、研究者決定終止治療、受試者撤回知情同意或死亡。研究階段將依據(jù)RECISTv1.1標準在第1年每8周對患者進行一次腫瘤應(yīng)答評估，此后每12周進行一次腫瘤應(yīng)答評估。
本研究入組了92例既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療后進展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，中位年齡44歲(范圍：22，68歲)，＜60歲的患者占91.3％，男性占81.5％，ECOG評分1分占63％，所有患者入組時均有遠處轉(zhuǎn)移�；�線PD-L1表達陽性的患者比例占25％�；�線血漿EBV滴度≥104IU/mL患者占62.0％。
研究的主要療效終點為參照RECISTv1.1，由獨立影像學(xué)評估(IRC)基于最佳整體緩解(BOR)評估的客觀緩解率(ORR)。次要療效終點包括研究者評估的ORR、疾病控制率(DCR)、至緩解時間(TTR)、無進展生存期(PFS)、緩解持續(xù)時間(DOR)、總生存期(OS)。
截止到2020年2月19日(最后一例受試者至少隨訪12個月)，中位隨訪時間為387.5天。關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見表6。
表6.關(guān)鍵有效性結(jié)果
IRC=獨立影像學(xué)數(shù)據(jù)審核委員會
*最佳總緩解為經(jīng)確認的完全或部分緩解的患者
**DOR分析時間截至2020年8月1日
***基于Kaplan-Meier估計值
亞組人群分析
按照EBV滴度分析：
IRC根據(jù)RECISTv1.1評估：基線時血漿EBV滴度＜104IU/mL組(33/92例)和EBV滴度≥104IU/mL組(57/92例)的ORR分別為30.3％和19.3％。
按照PD-L1表達狀態(tài)分析：
采用兔抗(SP142)免疫組化方法檢測腫瘤組織樣本中的PD-L1表達水平，PD-L1陽性基于TC≥1％或IC≥1％，IRC根據(jù)RECISTv1.1評估：基線時腫瘤組織PD-L1陽性表達(23/92例)與陰性表達患者(65/92例)的ORR分別為21.7％和26.2％。
局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌
HMO-JS001-Ⅱ-CRP-02是一項在既往含鉑治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中開展的開放性、多中心、Ⅱ期臨床研究，用以評估特瑞普利單抗的安全性和有效性。研究排除了既往接受過抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2；活動性自身免疫疾�。挥谢顒有灾袠猩窠�(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；活動性HIV、HBV或者HCV感染；ECOG體能狀態(tài)評分≥2的患者。
患者接受拓益3mg/kg，靜脈輸注，每2周一次，直至出現(xiàn)疾病進展(研究者根據(jù)RECIST1.1進行評估)或者不可接受的毒性。第一年，在首劑研究藥物治療后每8周通過影像學(xué)進行療效評估；第二年每12周評估一次；之后每16周評估一次。
本研究有效性性分析集定義為：含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，排除了8例未接受含鉑化療的患者及7例一線含鉑治療不耐受的患者，共136例患者納入有效性分析集。中位年齡61歲(范圍：28，81歲)，≥65歲的患者占33.1％，男性占65.4％，ECOG評分1分占55.1％，86.8％的受試者均有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。腫瘤原發(fā)部位在膀胱的患者占50.0％，上尿路的患者占47.1％。所有患者既往均接受過含鉑化療，其中79.4％的患者接受過含順鉑化療，10.3％的患者接受過輔助或新輔助治療6個月內(nèi)進展，14.7％的患者既往接受過2線的系統(tǒng)性治療，5.1％的患者既往接受過≥3線的系統(tǒng)性治療。33.1％的患者為PD-L1陽性。
主要有效性研究終點為獨立影像學(xué)數(shù)據(jù)審核委員會(IRC)根據(jù)RECIST1.1標準評估的客觀緩解率(ORR)。次要有效性研究終點為持續(xù)緩解時間(DOR)和無進展生存時間(PFS)(研究者或者IRC根據(jù)RECIST1.1評估)、ORR(研究者根據(jù)RECIST1.1評估)和總生存期(OS)。
截止到2020年9月8日最后一例受試者至少隨訪12個月關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見表7。
表7.HMO-JS001-Ⅱ-CRP-02關(guān)鍵有效性結(jié)果
IRC=獨立影像學(xué)數(shù)據(jù)審核委員會，NE=未達到
*最佳總緩解為經(jīng)確認的完全或部分緩解的患者
**基于Kaplan-Meier估計值
XxX：表示刪失觀察
亞組人群分析
按照PD-L1表達狀態(tài)分析：
采用免疫組化法，利用JS311抗體檢測PD-L1表達，其中45例患者為PD-L1陽性(≥1％腫瘤細胞陽性)，ORR為42.2％(95％CI：27.7％,57.8％)；85例患者為PD-L1陰性，ORR為18.8％(95％CI：11.2％,28.8％)。
局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線研究
JS001-015-Ⅲ-NPC是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、Ⅲ期研究，旨在確定特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑對比安慰劑聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌受試者一線治療的療效和安全性。入組的受試者為經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實的、不適合接受局部治療或根治性治療的原發(fā)性轉(zhuǎn)移性或根治性治療后的復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者。對于復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，復(fù)發(fā)與既往放療或化療的末次給藥的間隔至少為6個月。
受試者以1：1的比例隨機分組，每3周接受一次(Q3W)特瑞普利單抗XxX吉西他濱/順鉑或安慰劑XxX吉西他濱/順鉑治療；化療最多給藥6個周期，然后受試者分別繼續(xù)接受特瑞普利單抗或安慰劑Q3W的治療，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進展。如果患者的臨床狀況穩(wěn)定且研究者確定受試者仍有臨床獲益，則其在出現(xiàn)疾病進展后可繼續(xù)接受治療。未出現(xiàn)疾病進展的受試者可接受最長2年的治療。在篩選時進行腫瘤評估(作為基線)，隨后在12個月內(nèi)每6周進行一次，此后每9周進行一次腫瘤評估。主要終點為獨立審核委員會(IRC)評估的無疾病進展時間(PFS)，次要研究終點為總生存(OS)、客觀緩解率(ORR)等。
JS001-015-Ⅲ-NPC研究總共入組了289例受試者，其中特瑞普利單抗聯(lián)合化療組有146例受試者，安慰劑聯(lián)合化療組有143例受試者。主要分析人群的基線特征兩組間均衡：中位年齡48歲，83.0％為男性，100％為亞裔中國人；ECOGPS為0、1的比例分別為56.7％、43.3％。疾病特征為：40.5％為原發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病，59.5％為復(fù)發(fā)性疾病，其中45.3％在復(fù)發(fā)時出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；最常見的器官受累部位是肝臟(40.8％)、肺(39.8％)和骨(39.8％)。
截至2020年5月30日，中位隨訪時間為10.68個月。特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著改善了局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌受試者的PFS，未對受試者的總生存產(chǎn)生不良影響，并且在其他臨床療效終點方面均支持特瑞普利單抗聯(lián)合化療組。表8總結(jié)了意向治療人群的主要療效指標。
表8：JS001-015-Ⅲ-NPC研究的主要療效結(jié)果

圖1：獨立審查委員會根據(jù)RECIST1.1標準評估的無疾病進展生存期(IRC-PFS)的Kaplan-Meier生存曲線(意向治療人群)(截至2020年5月30日)
晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌一線研究
JS001-021-Ⅲ-ESCC是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、Ⅲ期研究，旨在評估特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑對比安慰劑聯(lián)合紫杉醇和順鉑方案在既往未接受過系統(tǒng)性化療的晚期或者轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者中的有效性和安全性。入組經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確診的無法根治性治療的局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，既往未接受過針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的系統(tǒng)性抗腫瘤治療。若既往接受過根治性治療的患者，自末次治療結(jié)束后至少間隔6個月無疾病復(fù)發(fā)。
受試者以1:1的比例隨機分組，每3周接受一次特瑞普利單抗XxX紫杉醇和順鉑或安慰劑XxX紫杉醇和順鉑治療，最多6個周期治療，后分別繼續(xù)接受特瑞普利單抗或安慰劑治療，直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進展。如果患者的臨床狀況穩(wěn)定且研究者確定受試者仍有臨床獲益，則其在出現(xiàn)疾病進展后可繼續(xù)接受治療。未出現(xiàn)疾病進展的受試者可接受最長2年的治療。在篩選時進行腫瘤評估(作為基線)，隨后在12個月內(nèi)每6周進行次，此后每9周進行一次。主要終點為總生存(OS)和盲態(tài)獨立中心閱片(BICR)評估的無進展生存時間(PFS)，次要研究終點為研究者評估的無進展生存時間(PPS)、客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DOR)等。
JS001-021-Ⅲ-ESCC研究總共入組了514例受試者，其中特瑞普利單抗聯(lián)合化療組有257例受試者，安慰劑聯(lián)合化療組有257例受試者。主要分析人群的基線特征兩組間均衡：大多數(shù)為男性(85.0％)及漢族(94.9％)，中位年齡為62.5歲。73.9％受試者的ECOG評分為1。有13.6％的受試者既往接受過放療。入組時，臨床分期大多數(shù)為Ⅳ期(89.3％)，有78.6％的受試者存在遠處轉(zhuǎn)移。
截至2021年3月22日，中位隨訪時間為7.080個月。特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著延長了晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的0S，降低了死亡風(fēng)險，HR為0.58(95％CI:0.425，0.783；p=0.00036)；顯著改善了PFS，降低了進展或死亡風(fēng)險，HR為0.58(95％CI:0.461，0.738；p＜0.00001)。次要療效終點的結(jié)果均顯示特瑞普利單抗聯(lián)合化療組優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組。表9總結(jié)了意向治療人群的關(guān)鍵有效性指標。
表9：JS001-021-Ⅲ-ESCC研究的關(guān)鍵有效性結(jié)果
NE：未達到
*：采用Cox比例風(fēng)險模型估算風(fēng)險比
XxX：基于分層對數(shù)秩檢驗。
：由BIRC根據(jù)RECIST1.1標準進行的評估。

圖2：OS的Kaplan-Meier生存曲線(意向治療人群)(截至2021年3月22日)
晚期非小細胞肺癌一線研究
JS001-019-Ⅲ-NSCLC是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、Ⅲ期臨床研究，旨在評估特瑞普利單抗對比安慰劑聯(lián)合標準一線化療在未經(jīng)治療的晚期非小細胞肺癌患者的有效性和安全性。入組人群為經(jīng)組織學(xué)和/或細胞學(xué)確診的、不可手術(shù)且不能接受根治性同步放化療的、不伴有EGFR敏感突變和/或ALK融合的局部晚期(ⅢB或ⅢC期)及Ⅳ期非小細胞肺癌患者。對于復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌患者，復(fù)發(fā)與既往輔助/新輔助治療的間隔時間至少為6個月。
患者以2：1的比例隨機分組，分層因素包括PD-L1表達(TC≥1％vsTC＜1％)、吸煙狀態(tài)(經(jīng)常吸煙vs不吸煙或少吸煙)和病理類型(鱗癌Vs非鱗癌)。隨機后，非鱗癌患者接受特瑞普利單抗240mg/安慰劑、培美曲塞500mg/m2和鉑類(順鉑75mg/m2或卡鉑AUC5mg/mL/min)治療，每3周一次，共治療4-6周期，之后接受特瑞普利單抗240mg/安慰劑和培美曲塞500mg/m2，每3周一次維持治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。接受安慰劑聯(lián)合化療治療的受試者出現(xiàn)疾病進展時且符合交叉治療標準，可接受特瑞普利單抗240mg治療，直到達到停藥標準。在篩選時進行腫瘤評估(作為基線)，首次給藥后前12個月內(nèi)以每6周1次的頻率、12個月之后以每9周1次的頻率，完成腫瘤影像學(xué)檢查并按照RECISTv1.1標準進行腫瘤評估�；颊呓Y(jié)束研究藥物治療后每3個月進行一次生存隨訪。主要療效終點為研究者評估的無進展生存期(PFS)。次要療效終點包括總生存期(0S)和客觀緩解率(ORR)等。
研究總共入組465例晚期NSCLC受試者，人群的基線特征兩組間均衡：中位年齡62歲，81.1％為男性，100％為亞裔中國人；ECOGPS為0、1的比例分別為21.9％、78.1％；PD-L1表達TC≥1％的比例為65.2％(其中TC1～49％43.7％，TC≥50％21.5％)。疾病特征為：72例(15.5％)受試者為ⅢB/ⅢC期；393例(84.5％)受試者為轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌；最常見的轉(zhuǎn)移器官為對側(cè)肺轉(zhuǎn)移166例(35.7％)、胸膜轉(zhuǎn)移156例(33.5％)和骨轉(zhuǎn)移138例(29.7％)。
研究共入組非鱗癌受試者245例，(試驗組162例，對照組83例)。主要分析人群的基線特征兩組間均衡。截至2020年11月17日，中位隨訪時間7.1個月。特瑞普利單抗聯(lián)合化療對比化療一線治療非小細胞肺癌非鱗癌受試者，顯著延長PFS和OS。表10總結(jié)了非鱗癌亞組受試者的主要療效指標。
表10.JS001-019-Ⅲ-NSCLC研究非鱗癌亞組的主要療效結(jié)果
NE：未達到。
*：采用Cox比例風(fēng)險模型估算風(fēng)險比。
XxX：基于分層對數(shù)秩檢驗。
：由研究者根據(jù)RECIST1.1標準進行的評估。
§：基于最佳整體療效為完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的受試者。

圖3：研究者根據(jù)RECIST1.1標準評估的非鱗癌亞組無疾病進展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲線(截至2021年10月31日)

圖4：非鱗癌亞組總生存期(OS)的Kaplan-Meier曲線(截至2021年10月31日)
可切除非小細胞肺癌圍手術(shù)期研究
JS001-029-Ⅲ-NSCLC是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床研究，旨在評估特瑞普利單抗注射液(JS001)聯(lián)合含鉑雙藥化療與安慰劑聯(lián)合含鉑雙藥治療可手術(shù)非小細胞肺癌受試者的療效和安全性。入組的受試者為經(jīng)組織學(xué)證實的可切除鱗狀非小細胞肺癌及表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的非鱗狀非小細胞肺癌。
受試者以1:1的比例隨機分組，根據(jù)病理類型分別接受每3周一次(Q3W)特瑞普利單抗XxX含鉑雙藥化療或安慰劑XxX含鉑雙藥化療新輔助治療3周期，完成新輔助治療后4-6周內(nèi)接受根治性手術(shù)，術(shù)后接受1個周期特瑞普利單抗/安慰劑XxX含鉑雙藥輔助化療，如無術(shù)后放療指征或有術(shù)后放療指征完成放療后，繼續(xù)接受特瑞普利單抗/安慰劑輔助治療Q3W共計13周期，或至疾病復(fù)發(fā)或發(fā)生不可耐受的毒性。腫瘤影像學(xué)評估依據(jù)RECIST1.1進行，術(shù)前影像學(xué)評估以篩選期為基線，于圍術(shù)期(第3周期新輔助治療后4周)進行評估；術(shù)后影像學(xué)評估以術(shù)后30天為基線，開始2年內(nèi)每3個月評估一次，之后每6個月評估1次。主要終點為研究者評估的無事件生存期(EFS)和盲態(tài)獨立中心病理(BIPR)評估的主要病理學(xué)緩解率(MPR率)。次要終點包括BIPR和研究者評估完全病理緩解率(pCR率)、影像學(xué)獨立評審委員會(IRC)評估的EFS、IRC和研究者評估的無病生存期(DFS)以及總生存期(OS)等。
JS001-029-Ⅲ-NSCLC共隨機入組404例ⅢA-ⅢB(N2)期(根據(jù)第8版美國癌癥聯(lián)合會[AJCC]分期標準)NSCLC受試者，其中特瑞普利單抗聯(lián)合化療組及安慰劑聯(lián)合化療組各入組202例受試者。主要分析人群的基線特征兩組間均衡：所有入組受試者中位年齡為62.0歲，大多數(shù)受試者為男性(91.6％)、漢族(96.5％)、基線ECOG1分(64.6％)、PD-L1表達TC≥1％(65.6％)。疾病特征中，ⅢA期占比67.3％，ⅢB期占比31.9％。314例(77.7％)為鱗癌，90例(22.3％)為非鱗癌。
截止2022年11月30日，共收集到EFS事件144例，中位隨訪時間18.25個月。特瑞普利單抗聯(lián)合化療組對比安慰劑聯(lián)合化療組顯著延長了研究者評估的中位，IRC評估的EFS結(jié)果與研究者評估的結(jié)果一致。表11總結(jié)了意向治療人群的主要療效指標。
表11.JS001-029-Ⅲ-NSCLC研究Ⅲ期非小細胞肺癌的主要療效結(jié)果
NE：未達到。
*：采用Cox比例風(fēng)險模型估算風(fēng)險比。
XxX：基于分層對數(shù)秩檢驗。
：采用MantelHaenszel方法估算組間率差及其95％CI。
§：基于Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法檢驗。

圖5：根據(jù)研究者評估的Ⅲ期非小細胞肺癌無事件生存期(EFS)的Kaplan-Meier曲線(截至2022年11月30日)
不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌一線研究
JS001-036-Ⅲ-RCC是一項隨機、開放、陽性藥對照、多中心、Ⅲ期臨床研究，旨在評估特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼對比舒尼替尼在晚期腎細胞癌患者中的有效性和安全性。入組人群為經(jīng)組織學(xué)確診的不可切除或轉(zhuǎn)移性透明細胞型腎細胞癌(含或不含肉瘤樣成分)患者，危險分層根據(jù)國際轉(zhuǎn)移性腎細胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫(IMDC)標準達到中高危，既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性腫瘤的系統(tǒng)性抗腫瘤治療(除外細胞因子治療)。對于復(fù)發(fā)性腎細胞癌患者，復(fù)發(fā)與既往新輔助/輔助治療末次用藥的間隔時間至少為12個月。
受試者以1:1的比例隨機分組，接受特瑞普利單抗(240mg，每3周一次)聯(lián)合阿昔替尼或舒尼替尼治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。隨機分層因素為風(fēng)險水平(中危vs高危)(根據(jù)IMDC標準)。在篩選時進行腫瘤評估(作為基線)，首次給藥后的54周內(nèi)每6周進行一次腫瘤影像學(xué)檢查(按照RECISTv1.1標準評估)，此后每12周評估1次。主要療效終點為IRC評估的PFS。次要療效終點包括ORR、OS等。
研究總共入組了421例晚期腎細胞癌受試者，其中特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼組210例，舒尼替尼組211例。兩組間基線特征均衡：中位年齡為60歲，男性比例為75.8％，ECOG評分為1的比例為48.2％，腫瘤分期IV期的比例為98.8％，中危和高危的比例分別為81.5％和18.5％，61.0％的受試者的轉(zhuǎn)移器官個數(shù)≥2，肺、肝和骨轉(zhuǎn)移的比例分別為68.6％、15.4％和21.6％，以及62.2％的受試者既往接受過腎臟切除手術(shù)。
截至2023年3月31日，中位隨訪時間14.6個月。表12總結(jié)了意向治療人群的主要療效指標。
表12.JS001-036-Ⅲ-RCC研究的主要療效結(jié)果
NE：未達到。
：由IRC根據(jù)RECISTv1.1標準進行的評估。
*：采用Cox比例風(fēng)險模型估算風(fēng)險比。
XxX：基于分層對數(shù)秩檢驗。
§：基于分層CochranMantelHaenszel方法比較組間差異。

圖6：獨立審評委員會根據(jù)RECISTv1.1標準評估的無疾病進展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲線(截至2023年3月31日)
廣泛期小細胞肺癌一線研究
JS001-028-Ⅲ-SCLC是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床研究，旨在評估特瑞普利單抗聯(lián)合依托泊苷及鉑類對比安慰劑聯(lián)合依托泊苷及鉑類在一線治療廣泛期小細肺癌的療效和安全性。入組人群為經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實且未接受過全身系統(tǒng)治療的廣泛期小細胞肺癌患者。因局限期小細胞肺癌接受既往根治性放化療的人群，從治療結(jié)束至診斷為廣泛期小細肺癌之間至少有6個月的間期。
患者以1:1比例隨機分組，每3周為一個治療周期，接受特瑞普利單抗240mg/安慰劑(d1)聯(lián)合鉑類(順鉑75mg/m2，d1或卡鉑AUC5mg/mL/min，d1)和依托泊苷100mg/m2(d1-3)治療4-6個周期，之后繼續(xù)特瑞普利單抗240mg/安慰劑維持治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。腫瘤影像學(xué)評估依據(jù)RECISTv1.1進行，篩選期影像學(xué)評估作為基線，隨機后前54周內(nèi)每6周評估一次，之后每12周評估一次。主要終點為研究者評估的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)；次要終點包括盲態(tài)獨立中心閱片(BICR)評估的PFS，研究者和BICR評估的客觀緩解率(ORR)等。
研究共入組442例患者，其中特瑞普利單抗聯(lián)合化療組223例，安慰劑聯(lián)合化療組219例。主要分析人群的基線特征兩組間均衡：多數(shù)患者為男性(82.8％)，中位年齡63.0歲，81.9％患者的ECOG評分為1分。疾病特征中，87.8％患者的臨床分期為IV期，常見轉(zhuǎn)移部位為胸膜/胸膜腔(41.0％)、骨(30.8％)、肝(24.9％)和肺(22.2％)。
截至2022年02月28日，中位隨訪時間為11.8個月。基于研究者根據(jù)RECISTv1.1評估，與安慰劑聯(lián)合化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療降低33.3％的疾病進展或死亡風(fēng)險(HR=0.667，95％CI：0.539，0.824)，p=0.0002，達到統(tǒng)計顯著性。截至2023年04月20日，中位隨訪時間為13.7個月。與安慰劑聯(lián)合化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療降低20.2％的死亡風(fēng)險(HR=0.798，95％CI：0.648，0.982)，p=0.0327，達到統(tǒng)計顯著性。亞組分析及其他療效終點結(jié)果均提示特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的療效優(yōu)勢。表13總結(jié)了主要療效結(jié)果。
表13.JS001-028-Ⅲ-SCLC研究主要療效結(jié)果
：由研究者根據(jù)RECISTv1.1標準進行的評估。數(shù)據(jù)截至2022年02月28日。
*：采用分層Cox比例風(fēng)險模型估算風(fēng)險比。
?：基于分層對數(shù)秩檢驗。
#：數(shù)據(jù)截至2023年04月20日。

圖7：研究者根據(jù)RECISTv1.1標準評估的無疾病進展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲線(截至2022年02月28日)

圖8：總生存期(OS)的Kaplan-Meier曲線(截至2023年04月20日)
晚期三陰性乳腺癌研究
JS001-026-Ⅲ-TNBC是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、Ⅲ期臨床研究，旨在評估特瑞普利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇對比安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇在首診IV期或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的有效性和安全性。入組人群為經(jīng)組織學(xué)確診的首診IV期或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性、且不適合手術(shù)治療的三陰性乳腺癌患者。對于復(fù)發(fā)性三陰性乳腺癌患者，復(fù)發(fā)與既往紫杉類(新)輔助治療的間隔時間至少為12個月，與既往卡培他濱等(新)輔助治療的間隔時間至少為6個月。
篩選期腫瘤PD-L1表達使用PD-L1(JS311)抗體試劑(免疫組織化學(xué)法)檢測�；颊咭�2:1比例隨機分組，每3周為一個治療周期，接受特瑞普利單抗240mg/安慰劑(d1)和白蛋白紫杉醇125mg/m2(d1,d8)治療，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性。腫瘤影像學(xué)評估依據(jù)RECISTv1.1進行，篩選期影像學(xué)評估作為基線，隨機后前12個月內(nèi)每6周評估一次，之后每12周評估一次。主要終點為盲態(tài)獨立中心閱片(BICR)評估的PD-L1陽性人群和ITT人群的無進展生存時間(PFS)，次要終點為研究者評估的PFS和總生存期(OS)等。
研究共入組531例患者，其中PD-L1陽性人群(CPS≥1)入組300例，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組200例，安慰劑聯(lián)合化療組100例。主要分析人群的基線特征兩組間均衡：患者均為女性，中位年齡53.0歲。55.0％患者的ECOG評分為1。疾病特征中，30.7％患者為首次診斷。94.3％患者存在腫瘤遠處轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位為肺(54.0％)、淋巴結(jié)(48.7％)、骨(29.3％)和肝(19.7％)。
截至2022年11月30日，中位隨訪時間為13.7個月。依據(jù)BICR的評估，特瑞普利單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療顯著延長PD-L1陽性人群的PFS，降低疾病進展或死亡風(fēng)險34.7％(HR=0.653；95％CI:0.470,0.906)，P=0.0102，同時顯示PD-L1陽性人群相較于安慰劑聯(lián)合化療的OS獲益，HR=0.615(95％CI:0.414,0.914)，P=0.0148。亞組分析及其他療效終點結(jié)果均提示特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療組的療效優(yōu)勢。表14總結(jié)了PD-L1陽性人群的關(guān)鍵有效性指標。
表14JS001-026-Ⅲ-TNBC研究PD-L1陽性人群的主要療效結(jié)果
NE：未達到。
?：由BICR根據(jù)RECISTv1.1標準進行的評估。
*：采用分層Cox比例風(fēng)險模型估算風(fēng)險比。
?：基于分層對數(shù)秩檢驗。

圖9：BICR根據(jù)RECISTv1.1標準評估的PD-L1陽性人群的無疾病進展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲線(截至2022年11月30日)
【拓益藥理毒理】
藥理作用
T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1、PD-L2結(jié)合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。特瑞普利單抗可與T細胞表面的PD-1結(jié)合，阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的結(jié)合，從而消除PD-1信號通路免疫抑制。拓益可促進T細胞增殖，激活T細胞功能，抑制腫瘤生長。
毒理研究
遺傳毒性：
尚未開展拓益遺傳毒性研究。
生殖毒性：
尚未開展拓益的生育力研究。食蟹猴4周和26周重復(fù)給藥毒性試驗中，拓益對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，對睪酮/游離睪酮水平未見明顯影響。但研究中的部分動物尚未性成熟。
通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予拓益有潛在的風(fēng)險，包括流產(chǎn)或死胎的風(fēng)險增加�；�于拓益的作用機制，胎仔暴露于拓益可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險。
致癌性：
尚未開展拓益致癌性研究。
其他毒性：
文獻資料顯示，在動物模型中抑制PD-1信號通路，可增加一些感染的嚴重程度和增強炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。
【拓益貯藏】
于2～8℃避光保存、運輸，不可冷凍。
【拓益包裝】

【拓益有效期】
眾合生物：36個月
君實工程：(1)240mg(6ml)/瓶：36個月；(2)80mg(2ml)/瓶：24個月