百濟新特藥房提供甲苯磺酸多納非尼片(澤普生)說明書，讓您了解甲苯磺酸多納非尼片(澤普生)副作用、甲苯磺酸多納非尼片(澤普生)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，甲苯磺酸多納非尼片(澤普生)說明書如下:

【澤普生藥品名稱】
通用名稱:甲苯磺酸多納非尼片
英文名稱:DonafenibTosilateTablets
商品名稱:澤普生/ZEPSUN
【澤普生成份】
澤普生主要成份為甲苯磺酸多納非尼。
化學名稱:4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)n-(甲基-d3)吡啶-2-甲酰胺-4-甲苯磺酸鹽
化學結構式:
分子式:C21H13D3CF3N4O3·C7H8O3S
分子量:640.05
【澤普生性狀】
澤普生為紅色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯類白色。
【澤普生適應癥】
澤普生用于既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝細胞癌患者。
【澤普生用法用量】
推薦劑量和服用方法
澤普生應在有經驗的醫生指導下使用。
澤普生推薦劑量為每次0.2g(2×0.1g),每日兩次,空腹口服,以溫開水吞服。建議每日同一時段服藥。如果漏服藥物,無需補服,應按常規用藥時間進行下一次服藥。
治療時間
持續服用直至患者不能獲得臨床受益或出現不可耐受的毒性反應。
劑量調整
在用藥過程中應密切監測患者,根據患者個體的安全性和耐受性調整用藥,包括暫停用藥、降低劑量或永久停藥。劑量調整應遵循先暫停用藥再降低劑量的原則(見表1)。
表1多納非尼治療晚期肝細胞癌的劑量調整原則
不良反應的嚴重程度采用美國國家癌癥研究所(CI)不良事件常用術語標準(CTCAE)5.0版進行分級。
3級手足皮膚反應(國際醫學用語詞典(MedDRA)對應為掌跖紅腫綜合征):手足嚴重皮膚病變,如:脫皮、水泡、出血、開裂、水腫、角化過度,伴有疼痛,個人自理能力受限。
特殊人群
肝功能不全
在444例接受澤普生治療的晚期肝細胞癌受試者中,大多數為輕度肝功能不全患者(Child-PughA),此類人群無需根據肝功能調整起始劑量。而中度肝功能不全患者(Child-PughB)的研究數據有限,此類患者需在醫生指導下慎用澤普生并嚴密監測肝功能。因為目前尚無重度肝功能損害(Child-PughC)患者使用澤普生的研究數據,故此類人群不建議使用澤普生。
腎功能不全
輕度腎功能損害的患者無需調整劑量,澤普生尚無針對中、重度腎功能損害患者的臨床數據。腎功能不全患者應謹慎使用和密切監測,對伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血壓等疾病的患者,以及合并使用可能對腎功能產生潛在影響的其他藥物的患者應重點關注。重度腎功能不全患者不建議使用澤普生。
兒童患者
目前尚無澤普生用于18歲以下患者的臨床數據。
老年患者
目前尚無專門針對老年患者的臨床研究資料598例接受多納非尼治療的實體瘤受試者中,入組年齡>65歲且≤75歲的患者有67例,與≤65歲的患者相比,有效性結果一致,安全性方面僅在≥3級的AE和劑量調整/暫停的發生率相對較高,未觀察到這些患者臨床和實驗室檢查的特殊不良反應。澤普生在年齡超過75歲的患者中的研究數據有限,建議根據臨床情況和實驗室檢查指標在醫師指導下慎用和調整用藥劑量。
【澤普生不良反應】
本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由多納非尼引起的不良反應及其近似的發生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進行的，在一個臨床研究中觀察到的不良反應的發生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應發生率直接比較。臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的實際發生率有所不同。.
關鍵III期臨床研究ZGDH3中的不良反應
甲苯磺酸多納非尼治療不可手術肝細胞癌的不良反應在一-項開放、隨機、多中心、陽性藥物平行對照的II期臨床研究(ZGDH3)中與索拉非尼進行了頭對頭比較,共668例患者按1:1隨機分組接受多納非尼0.2g或索拉非尼0.4g,每日兩次口服。共有333例服用過多納非尼，中位治療時間110.0天;332例服用過索拉非尼，中位治療時間113.0天。兩組藥物不良反應發生率無顯著差異，但≥3級的不良反應發生率方面，多納非尼組顯著低于索拉非尼組(p=0.0018)，多納非尼常見(發生率>10％)的不良反應見表2。最常見(發生率2≥20％)的不良反應有:手足皮膚反應、腹瀉、血小板計數降低、高血壓、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、脫發、皮疹和蛋白尿。發生率>5％的>3級不良反應包括:高血壓和手足皮膚反應。多納非尼組中導致暫停用藥及減量的不良反應發生率為25.2％，較索拉非尼組36.1％顯著降低(p=0.0025)。
【澤普生禁忌】
對澤普生任何成分過敏者禁用;對于有活動性出血、活動性消化道潰瘍、藥物不可控制的高血壓和重度肝功能不全患者禁用。
哺乳期婦女禁用(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
【澤普生注意事項】
手足皮膚反應
手足皮膚反應是多納非尼最常見的不良反應應采取必要的對癥支持治療,包括:加強皮膚護理、保持皮膚清潔、避免繼發感染;避免壓力或摩擦;使用潤膚霜或潤滑劑、維生素軟膏、局部使用含尿素和皮質類固醇成分的乳液或潤滑劑必要時局部使用抗真菌或抗生素治療。對3級手足皮膚反應須及時采取劑量調整措施(參見表1)。
高血壓
服用多納非尼的患者高血壓的發生率會增加對于已知患有高血壓的患者,在接受澤普生治療之前,血壓應得到良好控制。在澤普生治療期間,應定期進行血壓監測,處于正常范圍外的任何血壓必須嚴密監測。
對在澤普生治療期間出現的高血壓,需在醫師指導下采取適當的治療措施進行有效控制。由于澤普生主要在肝臟內通過細胞色素氧化酶CYP3A4代謝,所以,建議應避免應用抑制CYP3A4代謝通路的鈣離子拮抗劑,以防止澤普生在患者體內蓄積而造成的不良反應發生增加。
當給予了最佳降壓療法后高血壓仍達到3級及以上時,必須對澤普生進行劑量調整(參見表1)。出現危及生命的高血壓惡性高血壓、神經功能障礙或高血壓危象),應馬上停用澤普生并采取干預措施。
蛋白尿
蛋白尿是VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物最常見的不良反應之一在臨床試驗中觀察到澤普生可能增加蛋白尿的風險,多數為~2級治療期間需定期監測尿蛋白。當發生蛋白尿時,需積極對癥治療,必要時給予補充蛋白質治療。出現3級蛋白尿時必須對澤普生進行劑量調整(參見表1)。當澤普生用于腎功能不全患者時,須密切監測尿蛋白。
肝功能異常
臨床試驗中觀察到澤普生可引起血轉氨酶升高或血膽紅素升高,多數為1~2級。治療期間需減少飲酒等嗜好,并常規監測肝功能。當發生2級肝功能異常時,應增加監測頻率。當發生3級及以上肝功能異常時,須暫停、減量或永久停止治療(參見表1),同時積極實施保肝處理并嚴密監測肝功能。
腹瀉
腹瀉是多納非尼治療患者最常出現的不良反應之一,多數為1~2級。在治療過程中,建議低纖維飲食,多飲水。肝硬化患者不建議使用乳果糖。出現2級(每日排便次數較治療前增加4~6次)及以上的腹瀉時,應進行止瀉、補液等相應處理。出現3級(每日排便次數較治療前增加≥7次)及以上的腹瀉時,應采取劑量調整措施(參見表1)。若嚴重腹瀉引起脫水和電解質素亂,必須盡快糾正,以避免引起腹水、腎功能不全和肝性腦病。
血小板計數降低
在澤普生治療期間,應定期進行血常規檢查。當出現血小板計數降低時,應積極對癥治療,必要時可考慮輸注血小板治療,并密切監測血小板計數變化。當發生4級血小板計數降低時,須對澤普生進行劑量調整(參見表1)。
出血
VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物有可能增加出血的風險。嚴重出血不常見,澤普生臨床試驗中發生了<1％的嚴重的上消化道出血。應密切關注出血風險,如出現需要治療的出血、消化道出血、大便潛血(以上)、嘔血或鮮血便,必須暫停多納非尼或減量,并加強觀察,判斷為上消化道出血者應禁食,并給予止酸、保護胃粘膜和止血治療。對合并用華法林等抗凝藥的患者應常規監測凝血酶原時間(APTT)和國際標準化比率(INR),并注意臨床出血跡象。發生3級及以上的上消化道出血時,暫停或永久停用澤普生(參見表1)。
QT間期延長
在598例服用多納非尼的患者,有2.8％出現藥物相關的QT間期延長,多為1~2級,且多數在治療過程中恢復,轉歸良好。
QT間期延長可導致室性快速性心律失常(如尖端扭轉型室性心動過速)風險增加。患有或可能發展為QT間期延長的患者,應謹慎使用澤普生使用過程中應定期接受心電圖和電解質(鎂、鉀、鈣)的監測,及時糾正電解質異常。當發生3級QT間期延長時,須暫停/減量使用澤普生:如果出現下列任何一種情況:尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的癥狀或體征,應永久停用澤普生(參見表1)。
傷口愈合并發癥
抗血管生成類藥物可能抑制或妨礙傷口愈合澤普生未進行對傷口愈合影響的研究。為預防起見,建議對需要接受大手術的患者暫停使用澤普生。對于大手術后何時重新使用澤普生的臨床經驗有限,因此應根據患者的傷口愈合程度,由臨床醫生判斷是否重新開始給藥。
對駕駛和操縱機器的影響
目前尚無澤普生對駕駛或操縱機器的影響的研究。如果患者在治療期間出現影響其注意力和反應的癥狀,如頭暈、乏力建議其在癥狀消除后再駕駛或操縱機器。
【澤普生孕婦及哺乳期婦女用藥】
生育力
目前尚無關于澤普生影響人類生育力的數據。然而,在大鼠中的試驗結果顯示,澤普生會損害雄鼠或雌鼠的生育力(參見[藥理毒理])。
避孕
具有生育能力的女性及男性患者,在多納非尼治療期間以及末次用藥后2周內,應采取可靠的避孕措施。
妊娠期用藥
目前尚無妊娠期婦女使用多納非尼的臨床數據,動物實驗顯示多納非尼在大鼠和兔中給藥時可導致胚胎毒性、胎仔毒型和致畸性(參見[藥理毒理])。
應告知育齡期女性患者,澤普生對胎兒的潛在危害。妊娠期間應避免使用多納非尼,除非有明確必要并且充分評估了治療受益和對胎兒的可能風險。
哺乳期用藥
目前尚不明確多納非尼和或其代謝產物是否分泌至人乳汁中。由于很多藥物都可經乳汁分泌,故不能排除澤普生對哺乳嬰兒的風險澤普生治療期間,必須停止哺乳。
【澤普生兒童用藥】
目前尚無澤普生用于18歲以下患者的臨床數據。
【澤普生老年用藥】
目前尚無專門針對老年患者的臨床研究資料。598例接受多納非尼治療的實體瘤受試者中，入組年齡大于65歲小于75歲的患者有67例，與小于等于65歲的患者相比，有效性結果一致，安全性方面僅在≥3級的AE和劑量調整/暫停的發生率相對較高，未觀察到這些患者臨床和實驗室檢查的特殊不良反應。澤普生在年齡超過75歲的患者中的研究數據有限，建議根據臨床情況和實驗室檢查指標在醫師指導下慎用和調整用藥劑量。
【澤普生藥物相互作用】
澤普生目前尚無藥物相互作用的臨床研究數據。
體外研究提示，多納非尼主要通過CYP3A4和UGT1A9代謝,此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5也部分參與多納非尼的代謝。聯用相關代謝酶的抑制劑或誘導劑時應當謹慎。
【澤普生藥物過量】
尚無多納非尼服用過量的特殊治療措施。澤普生人體最大耐受劑量為每次0.3g、每日兩次，在此劑量下觀察到的主要不良反應為手足皮膚反應和腹瀉，與每次.0.2g、每日兩次是相同的。如懷疑藥物過量，應立即停用澤普生，并對患者進行密切觀察，必要時采取適當的支持治療。
【澤普生臨床試驗】
既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝細胞癌
多納非尼治療既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝細胞癌的研究(ZGDH3)是一項多中心、隨機、開放、陽性藥物平行對照期臨床研究共入組了668例既往未接受過全身系統治療的不可切除肝細胞癌患者按1:1隨機分組,接受多納非尼0.2g或索拉非尼0.4g,每日兩次口服,分層因素包括AFP(<400ug/Lvs.≥400ug/L)、既往局部治療史(是vs.否)、BCLC分期(Bvs.C)、門靜脈侵犯和/或肝外轉移(有vs.無)。受試者每8周為1個療程,每4周進行1次安全性檢查,每8周進行1次影像學療效評價(RECIST1.1標準),直至達到終止治療標準。受試者主要有以下特征:大部分為男性(86.8％),平均年齡為53.0歲,主要病因為HBV比例高(90.1％),大部分受試者Child--pugh分級為A級(97.4％),大部分受試者的BCLC分期為C期(87.4％)。
本研究共659例受試者構成全分析集(FAS),其中多納非尼組328例、索拉非尼組331例。主要終點為總生存期(OS)次要研究終點包括無進展生存期(PFS)、腫瘤進展時間(TTP)、疾病控制率(DCR)和客觀緩解率(ORR)等多納非尼組和索拉非尼組的中位OS分別為12.1個月(95％C:10.3-13.4)和10.3個月(95％CI:9.2-12.0),HR為0.31(95％C:0.699-0.988)(見圖1和表4)。多納非尼組的18個月生存率也顯著高于索拉非尼組(p=0.046),多納非尼組為35.4％,索拉非尼組為28.1％。根據RECIST111標準的獨立影像學評價結果顯示,多納非尼組在中位PFS、中位TTP、ORR、DCR等方面與索拉非尼組的差異不具有統計學意義。
表4ZGDH3研究的主要有效性結果（FAS集）
注：FAS：全分析集。
圖1ZGDH3研究的總生存期生存曲線圖（FAS集）
多納非尼組還在試驗預設的各個亞組分析中呈現出總生存期優于索拉非尼組的趨勢,其中,在既往未經過局部治療、BCLC分期為C期、無門靜脈侵犯和或肝外轉移、無后線免疫檢查點抑制劑治療及無后線系統化療的亞組中顯示出多納非尼組總生存期優于索拉非尼組(圖2)。
圖2ZGDH3研究的總生存期亞組分析森林圖（FAS集）
【澤普生藥理毒理】
藥理作用
甲苯磺酸多納非尼為索拉非尼的氘代化合物,理論上其作用機制與索拉非尼相同,為多激酶抑制劑。甲苯磺酸多納非尼在體外可抑制多種人腫瘤細胞的增殖,在多種`人源腫瘤(包括腎癌、肝癌、乳腺癌和結直腸癌)的裸小鼠移植性腫瘤模型中可抑制腫瘤生長。在多種新生血管生成評價模型中,甲苯磺酸多納非尼可抑制新生血管生成。
毒理研究
遺傳毒性
甲苯磺酸多納非尼的Ames試驗結果為陰性在有或無S9代謝活化的條件下,中國倉鼠肺成纖維(CHL)細胞染色體畸變試驗結果為陽性;小鼠體內骨髓微核試驗結果為陰性。
生殖毒性
大鼠生育力與早期胚胎發育毒性試驗中,雌雄大鼠經口給予甲苯磺酸多納非尼0.8、3.0、10mg/kg(以游離堿計,下同)(以體表面積計,約^為人推薦劑量0.4g天的0.02、0.07、0.24倍),雄性大鼠于交配前4周和交配期間給藥,雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天給藥。10mg/kg劑量時下雄鼠體重和攝食量降低,并對雄鼠生育力有明顯的干擾或毒性作用,可使其生殖器官絕對重量與臟腦系數、精子活動度明顯降低,精子畸形率略微升高以及生殖器官輕微退行性改變;該劑量下交配率明顯降低:3.0、10mg/kg劑量可明顯干擾雌鼠的生育力及早期胚胎發育,10mg/kg劑量下所有雌鼠均未孕,3.0mg/kg量下所有孕鼠胚胎均為吸收胎。雄鼠生育力的未見不良影響劑量(NOAEL)為3.0g/kg,雌鼠生育力和早期胚胎發育的NOAEL為0.8mg/kg。
大鼠胚胎胎仔發育毒性試驗中,妊娠大鼠于器官發生期(妊娠第6天至第15天)經口給予甲苯磺酸多納非尼0.16、0.8、2.g/kg2.0mg/kg以藥物暴露量(AUC)計,約為人推薦劑量0.4g/天的0.4倍;以體表面積計,約為人推薦劑量0.4g/天的0.05倍]劑量具有母體毒性,使妊娠晚期體重和攝食量降低,并可干擾孕體發育和胚胎形成,使懷孕子宮重胎盤子宮重、胎盤重顯著減輕,活胎數顯著減少,吸收胎數著床后丟失率、總丟失率顯著升高,妊娠率下降,還可致胎仔發育遲緩和骨骼畸形。劑量為0.8mg/k(以au計,約為人推薦-劑量0.4g/天的0.29倍:以體表面積計,約為人推薦劑量0.4g/天的0.02倍)時未見對親代大鼠、胚胎胎仔發育的不良影響。
兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中,妊娠兔于器官發生期(妊娠第6天至第18天)經口給予甲苯磺酸多納非尼0.15、0.5、1.5mg/k劑量≥0.15mg/kg(以auC計,約為人推薦劑量0.4g/天的0.01倍;以體表面積計,約為人推薦劑量0.4g天的0.007倍)可能導致妊娠中后期流產;給藥劑量≥0.5mg/kg(以au計,約為人推薦劑量0.4g/天的0.03倍;以體表面積計,約為人推薦劑量0.4g/天的0.02倍)時可影響胚胎胎仔發育,使有死胎孕兔百分率增加。劑量為0.15mg/kg時未見對胚胎胎仔發育的不良影響。
致癌性
尚未進行多納非尼的致癌性研究。
【澤普生藥代動力學】
腫瘤患者多次服用/甲苯磺酸多納非尼每日兩次后,血漿中多納非尼濃度在連續給藥7~14天基本達穩態。腫瘤患者連續給藥0.2g每日兩次,穩態時Cm為6.01~7.02g/mL,uca-12為40.446.70h/mL,蓄積比(auC12比值)為3.64~4.99。
吸收
腫瘤患者單次`服用0.1~0.4g甲苯磺酸多納非尼后,血漿中多納非尼在23h達峰值,并在12~24h出現第二個峰值。腫瘤患者多次服用甲苯磺酸多納非尼每日兩次后,血漿中穩態達峰時間中位數為0~4h。
與空腹給藥相比,腫瘤患者進高脂餐(總熱量約94kcal,脂肪提供約478kcal)后單次口服甲苯磺酸多納非尼0.3g,多納非尼達峰時間由3h延長至6h,auC增加19％,Cmax降低13％,代謝產物M2的auc-降低66％,cmx降低81％。
分布
腫瘤患者單次服用甲苯磺酸多納非尼0.1~04g后,分布容積VaF為110238L多次服藥后,穩態分布容積VF為10~355L多納非尼(500~10000n/mL)與人血漿蛋白的體外結合率為99.88％~99.98％。
消除
腫瘤患者單次口服0.1~0.4g甲苯^磺酸多納非尼后,表觀清除率ClF為3.69~692L/h,消除半衰期t12為20.7~27.8h;多次口服0.1~0.4g甲苯磺酸多納非尼每日兩次后,表觀清除率ClF為2.46~8.14L/h,除半衰期t為26.9~30.2h。
健康受試者單次口服C]甲苯磺酸多納非尼后除原形藥物外,共鑒定出8個代謝產物,血漿中檢測到其中6個,主要包括吡啶N氧化產物M2和葡萄糖醛酸結合產物M7體外研究提示,多納非尼主要通過CP3A4和UGT1A9代謝,此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP219、Cyp2d6和CYPA5也部分參與多納非尼的代謝。
健康受試者單次口服C]甲苯磺酸多納非尼后0~240h從尿液和糞便中回收的總放射性平均占給藥量的97.31％,其中大部分通過糞便(占給藥量的88.04％排泄,原型占83.2％;少量通過尿液(占給藥量的9.27％)排泄。
特殊人群藥代動力學
澤普生尚無兒科人群的藥代動力學試驗數據。肝功能損害患者、腎功能損害患者、老年人的藥代動力學試驗數據有限。
藥代動力學相互作用
澤普生目前尚無藥物相互作用的臨床研究數據。
體外研究提示,多納非尼主要通過CYP3A4UGT1A9代謝,此外CyP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5也部分參與多納非尼的代謝。多納非尼對CYP1A2、CYP2D6和Cy2E1基本無抑制作用,對P2C9、CYP2C19和CYP3A4存在較弱的抑制作用(C50值分別為22.27μM、115.38μM和161.92μM)。未見多納非尼對Cyp1a2和CYP3A4的誘導作用。
【澤普生貯藏】
密封，25"C以下保存。
【澤普生包裝]】
聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復合硬片和藥用鋁箔。10片/板，4板/盒。
【澤普生有效期】
36個月。
【澤普生批準文號】
國藥準字H20210020
【澤普生藥品上市許可持有人】
企業名稱:蘇州澤璟生物制藥股份有限公司
注冊地址:江蘇省昆山市玉山鎮晨豐路209號
【澤普生生產企業】
企業名稱:蘇州澤璟生物制藥股份有限公司