百濟新特藥房提供西格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)(宣易安)說明書，讓您了解西格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)(宣易安)副作用、西格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)(宣易安)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，西格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)(宣易安)說明書如下:

【宣易安藥品名稱】
通用名稱:西格列汀二甲雙胍緩釋片(II)
英文名稱:SitagliptinandMetforminHydrochlorideSustained-releaseTablets(II)
漢語拼音:XigelietingErjiashuangguaHuanshipian(II)
【宣易安成份】
宣易安為復方制劑,主要成份為磷酸西格列汀和鹽酸二甲雙胍。
磷酸西格列汀
化學名稱:7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-(三氟甲基)
三唑酮[4,3-a]吡嗪磷酸鹽(1:1)一水合物。
鹽酸二甲雙胍
化學名稱:1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。
輔料:微晶纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素、膠態二氧化硅、硬脂酸鎂、聚乙二醇、沒食子酸丙酯、薄膜包衣預混劑(胃溶型)。
【宣易安性狀】
淺綠色雙凸橢圓形包衣片，除去包衣(淺綠色層和淡黃色西格列汀層)后顯白色或類白色。
【宣易安適應癥】
正在接受西格列汀和二甲雙胍緩釋片聯合治療的成人2型糖尿病患者。
使用限制
宣易安不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒。
尚未在有胰腺炎病史的患者中對西格列汀二甲雙胍緩釋片進行研究。尚不清除有胰腺炎病史的患者服用西格列汀二甲雙胍緩釋片是否會增加胰腺炎風險(見注意事項)。
【宣易安規格】
每片含磷酸西格列汀50mg(以C16H15F6N5O計)和鹽酸二甲雙胍1000mg。
【宣易安用法用量】
劑量推薦:
用宣易安進行降糖治療時,應根據患者目前的治療方案、治療的有效程度、對藥物的耐受程度給予個性化的劑量,但不能超過磷酸西格列汀100mg和二甲雙胍2000mg的每日最大推薦劑量。初始聯合治療或聯合治療的維持應個體化,并由醫護人員自行決定。
在目前未接受二甲雙胍治療的患者中,宣易安的建議每日總起始劑量為100mg西格列汀和1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋劑。采用該劑量二甲雙胍血糖控制不足的患者可以逐漸增加劑量，以減少與二甲雙胍相關的胃腸道副作用,直到最大每日推薦劑量。
。在已經接受二甲雙胍治療的患者中,宣易安的每日起始總劑量為100mg西格列汀和目前正在服用的二甲雙胍的劑量。
。對于每日服用850mg或者1000mg二甲雙胍速釋制劑的患者，宣易安的推薦起始劑量為兩片50mg西格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片，每日一次,兩片同時服用。
。在西格列汀鹽酸二甲雙胍片和宣易安之間切換時,維持西格列汀和二甲雙胍的每日總劑量相同。采用該劑量二甲雙胍血糖控制不足的患者可以逐漸增加劑量,以減少與二甲雙胍相關的胃腸道副作用,直到最大每日推薦劑量。
(宣易安規格為50mg西格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片,不適用于其他需要劑量調整的患
者)
宣易安應與食物一起服用，以減少由于二甲雙胍引起的胃腸道副作用。宣易安應每日服用一次，最好隨晚餐服用。宣易安需整片吞服。吞咽前,不得掰開、壓碎或咀嚼片劑。有報道稱在糞便中存在未完全溶解的西格列汀二甲雙胍緩釋片。尚未明確糞便中未完全溶解部分是否含有活性成分。若患者糞便中重復出現未完全溶解片劑,醫護人員應當評估患者血糖控制是否充分。
服用兩片西格列汀二甲雙胍緩釋片(如兩片50mg西格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片，或兩片50mg西格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片)的患者應將這兩種片劑一起服用，每日一次。未評估過先前服用其他口服降血糖藥物轉而服用宣易安的患者體內西格列汀二甲雙胍緩釋片的安全性、有效性。由于血糖控制可能會被改變,2型糖尿病治療過程中的任何改變均應謹慎,并進行適當的監測。
腎功能不全患者
因宣易安含有二甲雙胍,在開始宣易安治療前應評估腎功能,并在開始治療后定期進行評估。
對于預估腎小球濾過率(eGFR)<45mL/min/1.73m2的患者,禁用宣易安(見[禁忌]和[注意事
項])。建議根據患者eGFR水平調整二甲雙胍劑量。對于eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者，無需調整劑量;對于eGFR45-59mL/min/1.73m2的患者，建議根據患者情況酌情減量;對于eGFR<45mL/min/1.73m的患者禁用。
因碘化造影劑成像檢查而停藥
因宣易安含有二甲雙胍,對于eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2的患者,具有肝病、酒精中毒或心
衰病史的患者，或將接受動脈內碘化造影劑的患者，需要在接受碘化造影劑成像檢查時或之前停用宣易安。在成像檢查后48小時重新評估eGFR。如腎功能適當,可重新開始宣易安治療(見注意事項)。
【宣易安不良反應】
據國外文獻報道
臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在不同的條件下進行的,因此,不能將一個藥物在臨床試驗中所觀察到的不良
反應率與另一種藥物在臨床試驗中的不良反應發生率進行直接比較,并且臨床試驗中不良反應的發生率也不一定能反映臨床實踐中不良反應的發生率。
通過飲食和運動控制不佳的2型糖尿病患者合并使用西格列汀和二甲雙胍速釋制劑
表1是一項24周安慰劑對照研究中報告的最常見(≥5％的患者)不良事件,不考慮研究者對因
果關系的評估，該研究中,對飲食和運動控制不佳的2型糖尿病患者合并使用西格列汀和二甲雙胍速釋制劑。
意向治療人群
在一項24周的安慰劑對照試驗中,將西格列汀100mg每日一次添加至二甲雙胍速釋制劑每日兩次給藥方案中,對于≥5％患者中出現且比服用安慰劑的患者組中更常見的癥狀,不考慮研究者對因果關系的評估,均無不良事件報告。因臨床不良事件而停止治療的情況與安慰劑治療組相似(西格列汀和二甲雙胍即釋片組為1.9％;安慰劑和二甲雙胍即釋片組為2.5％)。
胃腸道不良反應
在接受西格列汀和二甲雙胍速釋制劑治療的患者中,預期的胃腸道不良事件的發生率與單獨接受二甲雙胍速釋制劑治療的患者類似。參見表2。
在給予患者較低和較高劑量的二甲雙胍的數據匯總。
僅使用二甲雙胍速釋制劑后仍控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀
對于給予較低和較高劑量二甲雙胍的患者的數據匯集。
在初步治療研究中的腹痛包括腹部不適。
西格列汀與二甲雙胍速釋制劑和格列美脲聯合用藥
在一項為期24周的安慰劑對照研究中,接受二甲雙胍速釋制劑和格列美脲治療但血糖控制不
佳的2型糖尿病患者加用西格列汀100mg或安慰劑(西格列汀,N=116;安慰劑,N=113)。在接受西格列汀治療的患者中發生率≥5％,且比接受安慰劑患者更常見的不良事件(不考慮研究者對因果關系
的評估)是:低血糖癥(表3)和頭痛(6.9％,2.7％)。
西格列汀與二甲雙胍速釋制劑和羅格列酮聯合用藥
在一項安慰劑對照研究中,西格列汀100mg作為添加治療用于接受二甲雙胍速釋制劑和羅格
列酮治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(西格列汀,N=181;安慰劑,N=97)。第18周,接受西格列汀治療的患者中報告發生率≥5％且比接受安慰劑患者更常見的不良事件(不考慮研究者對因果關系的評估)是:上呼吸道感染(西格列汀:5.5％;安慰劑:5.2％)和鼻咽炎(6.1％。4.196),第54周,接受西格列汀治療的患者中報告發生率≥5％且比接受安慰劑的患者更常見的不良事件(不考慮研究者對因果關系的評估)是:上呼吸道感染(西格列汀,15.5％;安慰劑:6.2％)、鼻咽炎(11.0％,9.3％)、外周性水腫(8.3％,5.2％)以及頭痛(5.5％,4.1％)。
西格列汀與二甲雙胍速釋制劑和胰島素聯合用藥
在一項24周安慰劑對照研究中,西格列汀100mg做為添加治療用于接受二甲雙胍速釋劑和胰島素治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(西格列汀,N=229;安慰劑,N=233)中,接受西格列汀治療的患者中報告發生率≥5％且比接受安慰劑的患者更常見的不良事件(不考慮研究者對因果關系的評估)是低血糖癥(表3)。
低血糖癥
在所有研究(N=5)中,低血糖的不良事件基于所有癥狀性低血糖的報道。盡管大多數(77％)的
低血糖報告伴有血糖測量值≤70mg/dL,但無需同時進行血糖測量。當西格列汀和二甲雙胍速釋制劑組合與磺酰脲或胰島素聯合使用時,報告至少一種低血糖不良事件的患者的百分比高于在安慰劑和二甲雙胍速釋制劑與磺酰脲或胰島素合用的治療方案中觀察到的結果(表3)。
基于血糖過低癥狀的低血糖癥的所有不良事件報告;不需要進行血糖監測:意向治療人群。
十基于事件總數(單個患者可能具有多個事件)。
嚴重的低血糖事件被定義為需要醫療幫助或存在情緒低落、意識喪失、癲癇特征。
飲食和運動控制不佳的2型糖尿病患者的低血糖癥不良反應的總發生率:安慰劑組為0.6％,僅使用西格列汀組的患者為0.6％,僅使用二甲雙胍速釋制劑組為0.8％,西格列汀與二甲雙胍聯合用藥組為1.6％。在單獨使用二甲雙胍速釋制劑控制不佳的2型糖尿病患者中,采用西格列汀添加治療的患者中低血糖不良反應的總發生率為1.3％,采用安慰劑添加治療的患者中為2.1％。
在西格列汀及二甲雙胍速釋制劑和羅格列酮聯合用藥的研究中,在添加西格列汀的18周治療
期間，患者低血糖的總體發生率為2.2％,在添加安慰劑治療的患者中為0.0％。在54周期間,添加西格列汀治療的患者中低血糖的總體發生率為3.9％,在添加安慰劑治療的患者中為1.0％。
在另外一項對二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者為期30周的安慰劑對照研究中,比較了在開始基礎胰島素治療時維持100mg西格列汀與停用西格列汀的情況,記錄的癥狀性低血糖(血糖測量值≤70mg/dL)發生率在西格列汀組和安慰劑組之間無差異。
生命體征和心電圖
西格列汀和二甲雙胍速釋制劑聯合用藥中,未觀察到有臨床意義的生命體征或心電圖參數(包括QT間期)的變化。
對包括10246名患者的19項雙盲臨床試驗進行的匯總分析中,所有患者隨機接受西格列汀
100mg/天(N=5429)或相應的(陽性或安慰劑)對照(N=4817),急性胰腺炎的發生率為0.1例/100患者年(接受西格列汀治療組4708患者年發生4例，對照組3942患者年發生4例)(見注意事項)。
西格列汀
西格列汀單藥治療最常見≥5％的不良事件(不考慮研究者對因果關系的評估，且發生率高于安慰劑組)是鼻咽炎。
二甲雙胍緩釋制劑
。所見的(>5且大于安慰劑組)不良反應包括低血糖(13.7％與4.996)、腹瀉(12.5％與5.6％)和惡
在一項二甲雙胍緩釋制劑或安慰劑添加至格列本脲治療的24周臨床試驗中，聯合用藥治療組(6.7％與4.2％)。
實驗室檢測
西格列汀
西格列汀與二甲雙胍速釋制劑聯合用藥組的不良反應(7.6％)與安慰劑和二甲雙胍聯合用藥治療組(8.7％)相似。在大多數但不是所有研究中,由于中性粒細胞小幅度增加,觀察到白細胞計數出現小幅度增加(WBC與安慰劑之間的差異約為200個細胞/微升;平均基線WBC約為6600個細胞/微升)。實驗室參數的這種變化被認為與臨床無關。
鹽酸二甲雙胍
在為期29周二甲雙胍臨床對照試驗中,在約7％的患者中觀察到血清維生素B12水平低于用藥前的正常水平,但沒有臨床表現。然而,這種降低可能是由于二甲雙胍干擾了B12內在因子復合物對B12的吸收所致,與貧血癥相關的非常罕見。在中止二甲雙胍用藥或補充維生素B12后快速恢復(見注意事項)。
上市后經驗
在西格列汀與二甲雙胍,西格列汀或二甲雙胍的批準后使用期間,還發現其他不良事件。由于這些不良事件是來自未知數目群體的自發報告，通常不能可靠地估計其發生頻率或建立與藥物暴露的因果關系。
過敏反應包括過敏癥、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹、皮膚血管炎和剝脫性皮膚病,包括
Stevens-Johnson綜合征(見[注意事項]);上呼吸道感染;肝酶升高;急性胰腺炎,包括致死性和非
致死性出血性壞死性胰腺炎(見[適應癥]、[用法用量]和[注意事項]);腎功能惡化,包括急性腎功能衰竭(有時需要透析)(見[注意事項]);嚴重且致殘性關節痛(見[注意事項]);大皰性類天皰瘡(見[注意事項]);便秘,嘔吐,頭痛,肌痛,肢體疼痛，背痛，瘙癢,口腔潰瘍,口腔炎;膽汁淤積、肝細胞及混合肝細胞肝損傷和橫紋肌溶解。
【宣易安禁忌】
宣易安在下列患者中禁忌使用:
·急性或慢性代謝性酸中毒,包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應用胰島素治療。
·對宣易安、西格列汀或二甲雙胍有嚴重過敏史的患者,如過敏反應或血管性水腫(見[注意事項]
·嚴重腎功能損害(eGFR低于45ml/min/1.73m2)(見[注意事項])。
和[不良反應])。
【宣易安注意事項】
乳酸性酸中毒
與二甲雙胍相關的乳酸性酸中毒的上市后病例，包括致死病例。這些病例發作時不易察覺,伴有非特異性癥狀,如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加。然而,嚴重酸中毒時會發生體溫過低、低血壓和耐藥性緩慢性心律失常。二甲雙胍相關的乳酸性酸中毒的特征是血乳酸濃度升高(>5mmol/L)、陰離子酸中毒(沒有酮尿癥或酮血癥跡象)、乳酸/丙酮酸比值升高,且二甲雙胍血漿水平通常>5μg/mL,二甲雙胍降低肝臟對乳酸的吸收,增加乳酸血水平,這可能增加乳酸性酸中毒的風險,特別是在有風險的患者中。
如果疑似出現與二甲雙胍相關的乳酸性酸中毒,應立即去醫院采取常規治療措施,并立即停用
宣易安。在診斷患有或懷疑出現乳酸性酸中毒的使用宣易安患者中,建議立即進行血液透析以糾正酸中毒癥狀并去除累積的二甲雙胍(鹽酸二甲雙胍是可透析的,在良好的血液動力學條件下清除率高達170mL/min)。血液透析通�？梢阅孓D癥狀,使患者恢復。
告知患者及其家人乳酸性酸中毒的癥狀,如果出現這些癥狀,請指導他們停止使用宣易安并將癥
狀報告給醫務人員。
對于二甲雙胍相關乳酸性酸中毒的已知和可能的每個風險因素,提供降低二甲雙胍相關乳酸性酸中毒風險的建議如下:
腎功能損害:上市后二甲雙胍相關的乳酸性酸中毒病例主要發生在腎功能嚴重受損的患者中。
因為二甲雙胍主要經由腎臟排泄，二甲雙胍累積和二甲雙胍相關乳酸性酸中毒的風險隨著腎損傷的嚴重程度而增加。臨床建議基于患者腎功能:
·在開始服用宣易安之前,應獲得腎小球濾過率估計值(eGFR)。
·對于eGFR低于45ml/min/1.73m2的患者禁用宣易安,eGFR45-59ml/min/1.73m減量。
·所有服用宣易安的患者應至少每年檢測eGFR,可能有腎功能損傷風險的患者(如老年人)，應當
更頻繁的評估腎功能。
藥物相互作用
同時使用宣易安與特定藥物可能會增加二甲雙胍相關的乳酸性酸中毒的風險,包括:損害腎功能、
導致血液動力學明顯改變、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍累積的風險(見[藥物相互作用])。因此,請考慮增加對患者監測的頻率。
65歲或以上
二甲雙胍相關乳酸性酸中毒的風險隨著患者年齡的增長而增加,因為老年患者患有肝、腎或心臟疾病的可能性大于年輕患者。老年患者應增加評估腎功能的頻率(見[特殊人群])。
使用造影劑進行放射學研究
在使用二甲雙胍治療的患者中使用血管內碘化造影劑會導致腎功能急劇下降和乳酸性酸中毒的發生。對于eGFR介于45~60mL/min/1.73m的患者,患有肝病、酗酒、有心力衰竭病史或者將給予動脈內碘化造影劑的患者,在進行碘化造影成像時或在此之前應停用宣易安。在成像后48小時重新評估eGFR,如果腎功能穩定,可重新開始服用宣易安。
手術和其他治療
在手術或其他治療過程中禁止食物和液體的攝入可能會增加血容量不足、低血壓和腎功能不全的風險。當患者限制食物和液體攝入時,應暫時停用宣易安。
缺氧狀態
與二甲雙胍相關的乳酸中毒的上市后案例中,有數例發生在急性充血性心力衰竭的情況(尤其是伴低灌注和低氧血癥的情況下)。乳酸中毒與心血管衰竭(休克)、急性心肌梗塞、敗血癥和其他與低氧血癥相關的疾病有關，也可能引起腎前性氮質血癥。如果出現這些癥狀，請停止服用宣易安。
過量飲酒
酒精可以增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響,這可能會增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險。警告患者在服用宣易安時,請勿過量飲酒。
肝功能損害
肝功能損害患者可能發生二甲雙胍相關的乳酸酸中毒。這可能是由于乳酸清除率降低導致乳酸血液水平升高。因此，避免在患有肝病臨床或實驗室證據的患者中使用宣易安。
胰腺炎
在聯合或不聯合二甲雙胍并接受西格列汀治療的患者中,已經有上市后報告的急性胰腺炎病
例,包括致死性和非致死性出血性或壞死性胰腺炎。在開始使用宣易安治療后,應仔細觀察是否出現胰腺炎的癥狀和體征。若懷疑發生胰腺炎，應立即停止服用宣易安,并采取適當處理措施。有胰腺炎病史的患者接受宣易安治療時,是否會增加胰腺炎發生的風險尚未知。
心力衰竭
在其他兩種DPP-4抑制劑的心血管臨床試驗結果中，已經觀察到二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑
治療與心力衰竭之間的關系。這些試驗對同時患有2型糖尿病和動脈粥樣硬化心血管疾病的患者進行了評估。
在有心力衰竭風險的患者(例如有心力衰竭史和腎功能損害史)開始治療之前,應考慮宣易安的風險和受益,并在治療期間觀察患者心力衰竭的跡象和癥狀。告知患者心力衰竭的典型癥狀,并立即報告此類癥狀。如果發生心力衰竭,請根據當前的護理標準評估管理,并考慮停用宣易安。
腎功能評估
二甲雙胍和西格列汀基本上通過腎臟排泄。
鹽酸二甲雙胍
宣易安禁用于嚴重腎功能不全的患者(見[禁忌]和[注意事項])。
西格列汀
已有上市后報告在聯合或不聯合二甲雙胍并接受西格列汀治療的患者中出現腎功能惡化,包括急性腎衰竭,有時需要透析治療。在開始使用宣易安治療前,及接受治療后每年至少一次,評估并檢查腎功能是否正常。在預期可能具有腎功能障礙的患者中,特別是在老年患者中,應當增加腎功能評估的頻率，如果存在腎功能不全的證據，應停用宣易安。
維生素B12缺乏
在為期29周的二甲雙胍的對照臨床試驗中,在約7％的患者中觀察到先前正常血清維生素B12水平降低并低于正常水平,而沒有臨床表現。這種減少,可能是由于B12內在因子復合物干擾對Bu吸收引起,可能與貧血有關，并且在中止使用二甲雙胍或補充維生素B:時是快速恢復的。某些患者(維生素Bu或鈣攝入或吸收不足)似乎易于引起維生素B:水平低于正常水平的情況。對這些服用宣易安的患者應每年檢測血液學參數,并每隔兩到三年進行血清維生素B:2常規檢查,對于任何異常都需要進行處置(見[不良反應])。
既往得到控制的2型糖尿病患者的臨床狀態發生變化
得到控制的2型糖尿病患者的臨床狀態發生變新如果出現實驗室異�；蚺R床疾病(尤其是模糊和定義不明確的疾病),應立即進行評估,以判定是否存在酮酸中毒或乳酸中毒。評估項應包括血清電解質和酮，血糖以及血液PH、乳酸、丙酮酸和二甲雙胍水平（如果指示）。如果發要任何一種酸中毒,必須立即停用宣易安,并采取其他適當的糾正措施。
使用其他藥物引起的低血糖
西格列汀
當西格列汀與已知會引起低血糖的藥物,如頑酰脈或胰島素聯合使用時,與磺酰脲或胰島素聯
合使用的安慰劑相比，低血糖的發生率增加(不良反應)。因此，接受胰島素促分泌劑(例如磺酰脲)或胰島素的患者可能需要較低劑量的胰島素促分泌劑或胰島素以降低發生低血糖的風險(見[用法用量])。
鹽酸二甲雙胍
通常情況下,僅接受二甲雙胍的患者并不會發生低血糖癥,但是當熱量攝取不足，或當劇烈運動不能通過熱量補充,或與其他降血糖藥(例如磺酰脲類和胰島素)聯合使用或飲酒時，可能會發生低血糖癥。老年人,虛弱或營養不良的患者,以及具有腎上腺或垂體功能不全或酒精中毒的患者特別容易發生低血糖。難以判斷老年患者和正在服用B-腎上腺素阻斷藥物的患者是否出現低血糖。
血糖控制不佳
當對任何糖尿病治療方案穩定的患者出現諸如發燒、創傷、感染或手術等情況時,可能會出現血糖水平的暫時失控。此時，有必要停止服用宣易安并暫時給予胰島素。在急性發作解決后可以重新恢復使用宣易安。
超敏反應
已有上市后報告顯示,在使用西格列汀(宣易安的成分之一)治療的患者出現了嚴重的超敏反應案例。這些反應包括過敏反應、血管性水腫和剝脫性皮膚病(包括StevensJohnson綜合征)。在開始使用西格列汀進行治療后的前3個月內出現這些反應,有些報道發生在首次給藥后。如果懷疑出現超敏反應，請停用宣易安，評估引起該事件的其他潛在原因,并制定糖尿病的替代治療方法(見[不良反應])。
對其他二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑有血管性水腫病史的患者,應慎用,因為尚不清楚此類患者
是否易于發生與宣易安相關的血管性水腫。
嚴重和致殘性關節痛
在服用DPP-4抑制劑的患者中,已有嚴重和致殘性關節痛的上市后病例報告。癥狀出現往往在藥物治療開始后的一天到幾年不等。患者在停止服藥后癥狀緩解。當重新服用相同的藥物或不同的DPP-4抑制劑時，部分患者會復發。鑒于DPP-4抑制劑是引起嚴重關節疼痛可能原因,若出現關節痛，立即停用藥物。
大皰性類天皰瘡
已報告使用DPP-4抑制劑后需要住院治療的大皰性類天皰瘡上市后病例。在報道的病例中，患者通過使用局部或系統免疫抑制劑,并停止使用DPP-4抑制劑可以恢復。告知患者在服用宣易安時報告水泡和潰爛發生的情況。如果懷疑出現大皰性類天皰瘡,應停用宣易安并應考慮轉診給皮膚科醫生進行診斷和適當的治療。
大血管事件
尚無臨床研究證實西格列汀二甲雙胍緩釋片會降低大血管風險。
【宣易安孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
宣易安在孕婦中的可用數據有限,不足以告知與藥物相關的重大出生缺陷和流產風險。在已發布的有關妊娠期間使用二甲雙胍的研究中,尚未報道二甲雙胍和重大先天缺陷或流產風險之間有明確關聯。孕期糖尿病控制不良會給母親和胎兒帶來風險(見[注意事項])。
在血紅蛋白HbA1c>7％的妊娠前糖尿病婦女中，主要出生缺陷的估計背景風險為6~10％。而血紅蛋白HbA1C>10％的婦女中高達20~25％。在美國一般人群中,臨床公認的妊娠中主要先天缺陷和流產的背景風險估計分別為2~49％和15~20％。
妊娠中控制不良的糖尿病會增加孕婦患糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產、早產和分娩并發癥的風險。糖尿病控制不佳會增加胎兒患重大先天缺陷、死產和巨子癥相關的發病率。
在上市后研究公布的數據中,對于妊娠期間使用二甲雙胍的情況,并未報告二甲雙胍與主要出
生缺陷、流產或不良母兒結局之間的明確關聯。然而,由于方法學的限制(包括樣本量小和參照組不一致)這些研究不能確定不存在任何風險。
哺乳期婦女沒有關于西格列汀二甲雙胍緩釋片存在于母乳中、對母乳喂養嬰兒的影響或對產奶量的影響的信息。有限的已發布研究報告表明,人乳中存在二甲雙胍。沒有關于二甲雙肛對母乳喂養嬰兒產生不良影響的報道。沒有關于二甲雙胍對產奶量產出影響的信息。西格列汀存在于大鼠乳汁中,因此可能存在于人乳中,應當考慮母乳喂養對發育和健康的益處,以及母親對西格列汀二甲雙膽緩釋片的臨床需求以及西格列汀二甲雙胍緩釋片或潛在母體狀況對母乳喂養嬰兒的任何潛在不利影響。
已發布的臨床哺乳研究報告顯示，人乳中含有二甲雙胍,嬰兒劑量約為母親體重調整劑量的
0.11％至1％,乳汁/血漿比在0.13至1之間。然而,由于樣本量小,且收集的嬰兒不良事件數據有限,因此這些研究并未明確哺乳期使用二甲雙胍的風險。
具有生育能力的男性女性
二甲雙胍治療可能導致一些無排卵婦女排卵,因此應討論絕經前婦女意外妊娠的可能性。
【宣易安兒童用藥】
尚未在18歲以下兒科患者中開展對西格列汀二甲雙胍緩釋片安全性和有效性的研究。
【宣易安老年用藥】
據國外文獻報道
西格列汀二甲雙胍緩釋片
因為西格列汀和二甲雙胍主要是通過腎臟排泄,而年齡的增長是與腎功能下降相關的,因此應
該更頻繁地對老年患者進行腎功能評估(見[注意事項]和[藥理毒理])。
西格列汀
在西格列汀上市前II期和III期臨床研究的所有受試者(N=3884)中，725名患者為65歲及以上，61名患者為75歲及以上。在65歲及以上受試者和年輕受試者之間沒有觀察到安全性或有效性的總體差異。盡管這一臨床經驗和其他已報道的臨床經驗尚未發現老年患者和年輕患者在反應方面的差異,但不能排除某些老年患者的敏感性更高。
鹽酸二甲雙胍
二甲雙胍的對照臨床研究中沒有足夠數量的老年患者來對比他們與年輕患者的反應是否不同，也沒有其他臨床報告確定老年患者和年輕患者之間的反應差異。通常情況下,老年患者的劑量選擇應謹慎,通常從低劑量開始,反映出肝,腎或心臟功能降低的頻率增加,伴隨疾病或其他藥物治療的風險更高，乳酸性酸中毒風險更高。在老年患者中增加腎功能評估的頻率。任何劑量調整應基于對腎功能的評估(見[禁忌[注意事項]和[藥理毒理))。
【宣易安藥物相互作用】
據國外文獻報道
碳酸酐酶抑制劑
托吡酯或其它碳酸酐酶抑制劑(如唑尼沙胺,乙酰唑胺或二氯苯胺)經常降低血清碳酸氫鹽，并
誘導非陰離子間隙的高膽固醇代謝性酸中毒。伴隨使用這些藥物可能誘發代謝性酸中毒。與宣易安同時使用這些藥物可能會增加乳酸性酸中毒的風險。建議增加對相關患者的監測頻率。
降低二甲雙胍清除率的藥物
同時使用干擾腎臟消除二甲雙胍的常見腎小管轉運系統的藥物(如有機陽離子轉運蛋白-2
[OCT2]/多藥及毒素外排轉運蛋白[MATE]抑制劑,如雷諾嗪、凡他尼布、多替拉韋和西咪替丁)可能會增加二甲雙胍的全身暴露,并可能增加乳酸性酸中毒的風險(見[藥代動力學])�？紤]同時使用的受益和風險。
酒精
已知酒精可增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響。警告患者在服用酉格列汀二甲雙胍緩釋片時，請勿過量飲酒。
胰島素促泌劑或胰島素
宣易安與胰島素促泌劑(例如磺酰脲)或胰島素共同蛤藥可能需要較低劑量的胰島素促泌劑或胰島素以降低低血糖的風險(見[注意事項])。
二甲雙胍與其他藥物聯用
某些藥物具有產生高血糖的傾向,可能導致血糖控制失效。這些藥物包括噻嗪類和其他利尿劑、皮質類固醇、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經藥、鈣通道阻斷藥和異煙肼。當將這種藥物與宣易安聯用時，應密切觀察患者狀態，以維持足夠的血糖控制。
地高辛
與100mg西格列汀聯合使用10天,地高辛的曲線下面積(AUC,11％)和平均藥物濃度峰值
(Cmax，18％)略有增加。接受地高辛治療的患者應進行適當的監測。不建議調整地高辛或宣易安的劑量。
【宣易安藥物過量】
一旦發生藥物過量的情況,醫生應當采取一些常用的輔助措施對癥處理,例如清除胃腸道中沒
有吸收的藥物、使用臨床監護設備(包括測量心電圖)，必要時還要給予相應的輔助治療。
西格列汀可中度經透析清除。臨床試驗中,經過3~4小時的血液透析,大約可以清除藥物劑量
的13.5％。必要時也可根據臨床情況延長血液透析的時間。目前尚不清楚西格列汀是否通過腹膜透析清除。
已經發生了過量服用鹽酸二甲雙胍的情況,攝取量大于50克。在約10％的病例中報道了低血
糖,但是沒有證明與鹽酸二甲雙胍有任何因果關系。已報道約32％的二甲雙胍過量病例中出現乳酸酸中毒(見[注意事項])。二甲雙胍可透析,在良好的血液動力學條件下具有高達170mL/min的清除率。因此，血液透析可用于清除二甲雙胍過量患者體內累積的藥物。
【宣易安藥理毒理】
藥理作用
西格列汀二甲雙胍緩釋片是西格列汀和二甲雙胍組成的復方制劑。
磷酸西格列汀
西格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑,可通過減緩腸促胰島素的失活,在2型糖尿病患者中
發揮作用。西格列汀增加活性形式腸促胰島素的濃度,從而增加并延長其作用。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP),由腸道全天釋放,并且在進餐后水平升高。腸促胰島素被DPP4酶快速滅活。腸促胰島激素是參與葡萄糖內環境穩態生理學調控的內源性系統的一部分。當血糖濃度正常或升高時,GLP-1和GIP可通過涉及環磷腺苷的細胞內信號途徑增加胰腺B細胞合成并釋放胰島素,GLP-1還可以抑制胰腺a細胞分泌胰高糖素,降低肝葡萄糖生成。
通過增加和延長活性腸促胰島激素水平,西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。西格列汀對DDP-4具有選擇性，體外濃度不高于治療劑量時,不抑制DPP-8或DPP-9的活性。
鹽酸二甲雙胍
二甲雙胍可改善2型糖尿病患者糖耐量,能降低基礎血糖和餐后血糖�？梢种聘翁窃�的異生,減少小腸吸收葡萄糖,并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用,改善外周組織對胰島素的敏感性。
二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應,但通常胰島素分泌沒有變化。
毒理研究
目前無西格列汀二甲雙胍緩釋片的非臨床安全性的研究數據，以下數據來源于西格列汀和二甲雙胍單藥的研究結果。
遺傳毒性:西格列汀在有或無代謝活化時,Ames試驗、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞染色體畸變試
驗、CHO細胞體外細胞遺傳學試驗、體外大鼠肝細胞DNA堿性洗脫試驗和體內微核試驗結果均為陰性。
磷酸西格列汀
生殖毒性:大鼠經口給予西格列汀125、250,和1000mg/kg,雄性大鼠于交配前、交配期間以及
計劃的中止期間(總共大約8周)給藥4周,雌性大鼠自交配前2周至孕妊娠第7日給藥。在125mg/kg劑量組未見對生育力的不良反應(按AUC比較,暴露量大約是人最大臨床推薦劑量(MRHD)100mg/日時人體藥物暴露量的12倍)。在中高劑量時，雌性大鼠中未觀察到與劑量相關的藥物重吸收增加(按AUC比較,暴露量大約是MRHD的25倍和100倍)。大鼠、兔于器官發生期(妊娠第6-20天)分別給予西格列汀250mg/kg/日、125mg/kg/日(按AUC計算,分別相當于MRHD100mg的30倍、20倍),未見致畸作用。妊娠大鼠經口給藥劑量達1000mg/kg/日時,可見與母體毒性相關的胚胎肋骨畸形發生率輕度升高。雌性大鼠于妊娠第6天至分娩后第21天給予西格列汀劑量達1000mg/kg,未見對子代大鼠功能和行為的毒性作用。西格列汀可經哺乳大鼠的乳汁分泌,可經妊娠大鼠和妊娠兔的胎盤轉運。
致癌性:小鼠2年經口給予西格列汀50、125、250和500mg/kg/日(按AUC計算,相當于MRHD的70倍),未見腫瘤發生率增加。大鼠2年經口給予西格列汀50、150和500mg/kg/日,在500mg/kg/日組雄性和雌性大鼠中可見合并肝腺瘤/癌的發生率增加(按AUC計算,500mg/kg/日相當于MRHD100mg/日的60倍)。西格列汀未觀察到誘發肝腫瘤作用的劑量為150mg/kg/日(按AUC計算,相當于MRHD的20倍)。
二甲雙胍
遺傳毒性:二甲雙胍Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內微核試驗均呈陰性。
生殖毒性:雄性和雌性大鼠給予二甲雙胍,劑量達600mg/kg/日(按體表面積計算,約相當于人
最大推薦日劑量的3倍),未見對生育力的影響。大鼠和兔于器官發生期給予二甲雙胍,劑量達
600mg/kg/日(按體表面積計算,分別約為臨床劑量2000mg的2倍和6倍),未見對發育的不良影響。
致癌性:SD大鼠長期致癌性研究中,雄性給予二甲雙胍150、300和450mg/kg/天,雌性150、
450、900和1200mg/kg/天(按體表面積比較,雄性劑量約為MRHD2000mg的2、4和8倍,雌性約為3、7、12和16倍)均未見致癌性。Tg.AC轉基因小鼠致癌性研究中,二甲雙胍劑量達2000mg,未見致癌性。
【宣易安藥代動力學】
據國外文獻報道
西格列汀二甲雙胍緩釋片
給予健康成年受試者中連續7天每日晚餐后服用2片50mg/1000mg規格西格列汀二甲雙胍緩釋片后,分別在第4天和第5天達到西格列汀和二甲雙胍的穩態。
西格列汀
已在健康受試者和2型糖尿病患者中全面表征了西格列汀的藥代動力學。健康志愿者單次口服100mg后,西格列汀的平均血漿AUC為8.52μm.hr,C為950nM,表觀終末半衰期(t1/2)為12.4h。與第一次給藥相比,服用100mg劑量達到穩態后,西格列汀的血漿AUC呈劑量比例增加約14％。西格列汀的受試者內和受試者間AUC變異系數較小(分別為5.8％和15.19％)。西格列汀在健康人和2型糖尿病患者中的藥代動力學基本相似。
吸收
西格列汀二甲雙胍緩釋片
每日一次服用西格列汀二甲雙胍緩釋片后,西格列汀和二甲雙胍在穩態下的中位Tmax分別約為
給藥后3和8小時。服用西格列汀二甲雙胍速釋片后西格列汀和二甲雙胍的中位Tmax分別為給藥后3和3.5小時。
食物影響
西格列汀二甲雙胍緩釋片在與高脂肪早餐同服后,西格列汀的AUC沒有改變,平均Cmax降低了17％,中位值Tmax相對于禁食狀態不變。西格列汀二甲雙胍緩釋片在與高脂肪早餐同服后，二甲雙胍的AUC增加了62％，C降低了9％，中位值T?比禁食狀態晚2小時出現。
西格列汀
健康受試者口服100mg劑量后,西格列汀被迅速吸收,峰值血漿濃度(中位數Tmax)出現在給藥
后1至4小時。西格列汀的絕對生物利用度約為87％。
食物影響
同時進食高脂飲食對西格列汀的藥代動力學沒有影響。
鹽酸二甲雙胍
在禁食條件下給予500mg鹽酸二甲雙胍片劑,絕對生物利用度約為50~60％。單次口服鹽酸二
甲雙胍片劑500mg~1500mg和850mg-2550mg(約為最大推薦日劑量的1.3倍)的研究表明,隨著藥物劑量增加藥物的吸收并沒有增加,這不是因為藥物的清除發生了改變而是因為藥物的吸收減少。
食物影響
食物可以減少二甲雙胍的吸收范圍并輕度延緩它的吸收時間,在數值上表現為進食后藥物的平均峰值血漿濃度(Cmax)降低了約40％,血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC)減少了25％,另外,與空腹服藥相比，進食后再服用850mg的二甲雙胍片會使得藥物達到峰值血藥濃度(T__)的時間延遲35分鐘。上述藥代動力學的變化的臨床意義目前還不清楚。
分布
西格列汀
健康受試者單次靜脈注射100mg西格列汀后,穩態下的平均分布體積約198升,西格列汀可逆
性結合血漿蛋白的結合率較低(38％)。
鹽酸二甲雙胍
沒有對緩釋的鹽酸二甲雙胍的分布進行研究,但是,單次口服850mg劑量的速釋鹽酸二甲雙胍
片后,二甲雙胍的表觀分布容積(V/F)平均為654±358L。二甲雙胍幾乎不與血漿蛋白結合。二甲雙胍向紅細胞中的分布很可能與時間有關。在臨床上,按照常規給藥劑量和給藥方案服用二甲雙胍片的情況下,二甲雙胍在24~48小時內達到穩態血藥濃度,并且通常<1ug/mL。
消除
西格列汀
大約79％的西格列汀以原形從尿中排泄,代謝是消除的次要路徑。口服100mg劑量的西格列汀后的表觀終點ty2約為12.4小時，腎清除率約為350mL/min。
鹽酸二甲雙胍
口服給藥后,在前24小時內通過腎途徑消除的吸收藥物約90％,血漿清除半衰期為約6.2小時。
在血液中,消除半衰期為約17.6小時,這表明紅細胞團可以是其分布的區域。
代謝
西格列汀
在口服14C同位素標記的西格列汀之后,約16％的放射性同位素以西格列汀代謝物形式排泄。在痕量水平檢測到六種代謝物,與西格列汀抑制DPP-4酶的行為無關。體外試驗證實了參與西格列汀少量代謝過程的主要酶是CYP3A4及CYP2C8。
鹽酸二甲雙胍
正常受試者靜脈單劑量給藥研究顯示,二甲雙胍在尿中以原形排泄,并且不經肝臟代謝(在人體中沒有鑒定出代謝物)或膽汁排泄。尚未進行二甲雙胍緩釋片的代謝研究。
排泄
西格列汀
健康受試者口服14C同位素標記的西格列汀一周內,約100％的放射性同位素被排泄出來，其中糞便中約13％,尿液中約87％。
西格列汀的排泄主要通過腎臟清除和腎小管的主動分泌。西格列汀是人類有機陰離子轉運子-3(hOAT-3)的作用底物,hOAT-3可能參與腎臟對西格列汀清除。hOAT-3與西格列汀轉運的臨床相關性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白的作用底物,p-糖蛋白可能也參與介導了腎臟對西格列汀的清除。然而,p-糖蛋白的抑制劑環孢霉素,并不會減少西格列汀的腎臟清除。
鹽酸二甲雙胍
二甲雙胍主要通過腎排泄。腎清除豐大約是肌酸酐清除率的3.5倍,這表明腎小管分泌是二甲雙胍排泄的主要途徑。
腎功能不全患者
西格列汀二甲雙胍緩釋片
尚未進行表征西格列汀和二甲雙胍在腎功能不全患者中使用西格列汀二甲雙胍緩釋片后的藥代動力學的研究。
西格列汀
臨床試驗中可以觀察到,與健康對照組受試者相比,在eGFR為30至小于45mL/min/1.73m的
中度腎功能不全的患者西格列汀的血漿AUC值升高了2倍左右,在重度腎功能不全的患者(包括患有末期腎病(ESRD)進行血液透析的患者)中增加約4倍(見[用法用量))。
鹽酸二甲雙胍
腎功能減退患者的血漿和血液的二甲雙胍半衰期會延長，腎臟清除率與肌酐清除率成比例下降(見[禁忌]和[注意事項)。
肝功能不全患者
西格列汀二甲雙胍緩釋片
尚未進行表征肝功能不全患者服用西格列汀二甲雙胍緩釋片后的西格列汀和二甲雙胍藥代動力學的研究。
西格列汀
中度肝功能不全(Child-Pugh評分7至9分)的患者在服用了西格列汀100mg以后,西格列汀的
平均AUC和C與對照組相比分別高出了21％和13％。目前認為這種差別可能沒有臨床意義。目前還沒有在重度肝功能不全(Child-Pugh評分>9)患者中使用的臨床經驗(見[注意事項])。
鹽酸二甲雙胍
目前尚無二甲雙胍在肝功能不全患者中的藥代動力學研究。
年齡、體重指數、性別和種族的影響
西格列汀
根據群體藥代動力學分析或對現有藥代動力學數據的綜合分析,體重指數、性別和種族對西格列汀的藥代動力學沒有臨床意義的影響。當考慮年齡對腎功能的影響時，根據群體藥代動力學分析，年齡對于西格列汀的藥代動力學不具有臨床意義的影響。老年受試者(65-80歲)西格列汀的血藥濃度比青年受試者高出大約19％。
鹽酸二甲雙胍
有限的來自健康老年受試者的二甲雙胍對照藥代動力學研究數據表明，與健康年輕受試者相
比，二甲雙胍的總血漿清除率降低,半衰期延長,Cm,升高。從這些數據看,似乎二甲雙胍藥代動力學隨患者年齡的變化主要與腎功能的變化有關。
按照性別進行分析，二甲雙胍在正常受試者和患有2型糖尿病的患者之間的藥代動力學參數沒有顯著差異。在對2型糖尿病患者的對照臨床研究中,二甲雙胍在男性和女性中的抗高血糖作用類似。
沒有進行針對種族的二甲雙胍藥代動力學參數研究。二甲雙胍在2型糖尿病患者的對照臨床研究中,抗高血糖作用在白人(n=249),黑人(n=51)和西班牙裔(n=24)中相當。
兒童用藥
西格列汀
尚未在兒童患者中進行西格列汀的藥代動力學研究。
藥物相互作用研究
西格列汀二甲雙胍緩釋片
每日兩次給予多倍劑量的西格列汀(50mg)和二甲雙胍(1000mg)沒有顯著改變2型糖尿病患
者西格列汀或二甲雙胍的藥代動力學參數。
尚未進行針對宣易安的藥代動力學藥物相互作用研究,然而，已經對宣易安(西格列汀和鹽酸二甲雙胍緩釋片)的各個組分進行了這樣的研究。
西格列汀
體外評價藥物相互作用
西格列汀不是CYP同工酶CYP3A4.2C8、2C9、2D6、1A2.2C19或2B6的抑制劑,并且不是CYP3A4
的誘導劑。西格列汀是p-糖蛋白底物,但不抑制p-糖蛋白介導的地高辛轉運�；�于這些結果,利用這些途徑的其他藥物不太可能與西格列汀起相互作用。
西格列汀不與血漿蛋白廣泛結合。因此,由血漿蛋白結合置換介導的藥物與酉格列汀產生臨床上有意義的藥物相互作用的傾向非常低。
體內藥物相互作用評估
西格列汀對其他藥物的影響
在臨床研究中,西格列汀并未顯著改變二甲雙胍,格列本脲、辛伐他汀、羅格列酮、地高辛、華法林或口服避孕藥(炔雌醇和炔諾酮)的藥代動力學(表4),證明西格列汀與CYP3A4.CYP2C8、
CYP2C9、p-gp和有機陽離子轉運體(OCT)底物發生藥物相互作用的傾向性較低。
【宣易安貯藏】
密封,不超過25℃干燥處保存。
【宣易安包裝】
口服固體藥用高密度聚乙烯瓶、固體藥用紙袋裝干燥劑包裝，每瓶60片。
【宣易安有效期】
24個月
【宣易安執行標準】
YBH07842023
【宣易安批準文號】
國藥準字H20233644
【宣易安上市許可持有人】
名稱:上海宣泰醫藥科技股份有限公司
注冊地址:中國(上海)自由貿易試驗區蔡倫路780號7層709室
郵政編碼:201210
電話號碼:021-68818010
傳真號碼:021-68819009-602
網址:http://www.sinotherapeutics.com
熱線電話:400-873-9009
【宣易安生產企業】
企業名稱:江蘇宜泰藥業有限公司
生產地址:南通市海門區濱江街道珠海路163號
郵政編碼:226100
電話號碼:0513-81221988
傳真號碼:0513-82213870
如有問題可與藥品上市許可持有人和/或生產企業直接聯系